肥胖已成為全世界范圍的流行病。肥胖的發(fā)病率不斷增長，并且被認(rèn)為是癌癥等慢性病和死亡率升高的主要危險(xiǎn)因素。大量研究表明肥胖與心血管疾病關(guān)系密切，特別是冠心病、心衰和房顫。肥胖也與心肌肥厚、心室功能障礙和舒張順應(yīng)性降低的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前針對肥胖性心肌病缺乏有效的藥物治療手段，尋找有針對性的防治靶點(diǎn)一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重要課題。
線粒體自噬蛋白FUNDC1是一種調(diào)控線粒體自噬的關(guān)鍵受體，既往研究表明FUNDC1是線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵線粒體膜蛋白。其功能改變與多種心血管疾?。ㄐ募」Ｋ馈⑷毖孕募〔。┟芮邢嚓P(guān)。近日，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院張英梅教授、任駿教授團(tuán)隊(duì)在Science Advances發(fā)表了題為“FUNDC1 Interacts with FBXL2 to Govern Mitochondrial Integrity and Cardiac Function through an IP3R3-Dependent Manner in Obesity”的研究，報(bào)道了線粒體自噬蛋白FUNDC1在調(diào)節(jié)肥胖性心肌病的新機(jī)制，并為肥胖性心肌病的干預(yù)提供了新的潛在分子靶標(biāo)。
在該項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了線粒體蛋白FUNDC1與人SCF泛素連接酶復(fù)合體的受體亞基FBXL2之間存在相互作用，且這兩種蛋白的相互作用通過進(jìn)一步調(diào)節(jié)IP3R3受體的降解對線粒體鈣穩(wěn)態(tài)起到調(diào)控作用。該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建FUNDC1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)FUNDC1的缺失加劇了高脂飲食引起的心肌重塑、心肌功能下降、線粒體異常和細(xì)胞死亡，同時(shí)IP3R3水平升高、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載。通過質(zhì)譜分析和免疫共沉淀，進(jìn)一步揭示了FUNDC1和FBXL2通過FBXL2的F-box結(jié)構(gòu)域相互作用。激活或過表達(dá)FBXL2或抑制IP3R3可以緩解脂毒性誘導(dǎo)的心臟損害，但破壞FBXL2定位則加重這種心肌損傷。同時(shí)，F(xiàn)UNDC1缺失促進(jìn)了棕櫚酸誘導(dǎo)的FBXL2的降解但減少了IP3R3降解，從而對維持線粒體鈣穩(wěn)態(tài)和保護(hù)心臟功能方面起至關(guān)重要的作用。
該研究首次描述了FUNDC1與肥胖型心肌病的關(guān)系，并確定FUNDC1及其互作蛋白FBXL2可作為肥胖型心肌病的防治靶點(diǎn)，為肥胖型心肌病的相關(guān)藥物開發(fā)提供了重要科學(xué)思路。該研究表明組織特異性地調(diào)控FBXL2通路，是下一步糖脂代謝紊亂心血管疾病藥物開發(fā)的重要方向，能夠提高肥胖人群心血管疾病患者的健康效益。
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