我國科學(xué)家揭示大腦中NMDA受體功能多樣性的分子基礎(chǔ)

NMDA（N-methyl-D-aspartic acid）受體是大腦中最重要的興奮性谷氨酸門控離子通道，可介導(dǎo)突觸傳遞和可塑性，調(diào)控神經(jīng)發(fā)育學(xué)習(xí)記憶等多種腦功能。其功能異常涉及諸多神經(jīng)或精神疾病的發(fā)生發(fā)展，是藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。NMDA受體通常由兩個(gè)必需GluN1亞基和兩個(gè)可變GluN2（2A-2D）亞基組裝成異源四聚體通道。不同NMDA受體亞型在表達(dá)分布和生物物理學(xué)性質(zhì)上具有多樣性，但目前人類對于決定這些功能多樣性的分子基礎(chǔ)知之甚少。

近日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究團(tuán)隊(duì)揭示了GluN1-N2D亞型NMDA受體在激動劑、競爭性拮抗劑和“可變剪接5號外顯子”結(jié)合狀態(tài)下的構(gòu)象特點(diǎn)及轉(zhuǎn)換機(jī)制。該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地在激動劑結(jié)合域的相互作用交界面引入了一對二硫鍵，發(fā)現(xiàn)這種交聯(lián)能顯著性提高GluN1-N2D受體的通道活性，進(jìn)而揭示了GluN1-N2D亞型的門控機(jī)制及決定其生物物理特征的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在小腦高表達(dá)的GluN1-N2C受體采取了獨(dú)特的非對稱構(gòu)象，這一特性也決定了亞基選擇性抑制劑PYD-106只能結(jié)合相同基因編碼的兩個(gè)GluN2C中的一個(gè)亞基。此外，研究團(tuán)隊(duì)還解析了在小腦顆粒細(xì)胞中高表達(dá)的三異四聚GluN1-N2A-N2C受體的三維結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)其中的GluN2A和GluN2C亞基分別整合了對應(yīng)二異四聚體中的一個(gè)單體構(gòu)象。相關(guān)發(fā)現(xiàn)對于深度理解大腦中不同亞型NMDA受體的功能多樣性及研發(fā)亞型選擇性小分子藥物提供了理論基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年3月23日以“Distinct structure and gating mechanism in diverse NMDA receptors with GluN2C and GluN2D subunits”為題發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上。

注：此研究成果摘自《Nature Structural & Molecular Biology》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場。

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