2019年10月10日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛副研究員課題組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐副教授和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授在Cell Metabolism雜志發(fā)表長文“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”，率先報(bào)道磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）新型別構(gòu)抑制劑對非小細(xì)胞肺癌的增殖、耐藥和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活性的多重抑制作用，揭示通過別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1同時(shí)干預(yù)PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學(xué)新機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)通過共晶結(jié)構(gòu)解析，對先導(dǎo)化合物優(yōu)化改造，得到了一種新型的PGAM1別構(gòu)抑制劑（命名為HKB99），具有高選擇性、高活性、低毒性優(yōu)勢。藥理學(xué)研究表明：HKB99巧妙避開了與3-磷酸甘油酸（3-PG）直接競爭底物結(jié)合位點(diǎn)，與PGAM1鄰近底物結(jié)合口袋的別構(gòu)位點(diǎn)相互作用，抑制3-PG向2-磷酸甘油酸（2-PG）轉(zhuǎn)化，顯著降低PGAM1代謝酶活性；同時(shí)，HKB99別構(gòu)結(jié)合PGAM1，“鎖住”了201-210段氨基酸的構(gòu)象，大大削弱PGAM1與α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin, ACTA2）相互作用，從而抑制非小細(xì)胞肺癌和分子靶向藥物厄洛替尼（Erlotinib）耐藥的肺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究表明HKB99通過上調(diào)細(xì)胞中活性氧（ROS）水平，激活JNK/c-Jun信號通路誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡；使p-AKT和p-ERK激活減少，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖。
該研究工作首次闡明別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1，能同時(shí)抑制PGAM1代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用，發(fā)揮抗腫瘤作用的分子機(jī)制；揭示PGAM1作為抗腫瘤藥物新靶標(biāo)，為靶向代謝酶的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)提供新思路。
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