中國(guó)基因工程疫苗的概況及動(dòng)保企業(yè)綜合動(dòng)態(tài)與靜態(tài)的平臺(tái)能力評(píng)價(jià)分析[圖]

    疫苗產(chǎn)品可以分為傳統(tǒng)的全病毒疫苗和新型基因工程疫苗兩大類，二者在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)技術(shù)上有較大差異。

    全病毒疫苗是應(yīng)用傳統(tǒng)方法制成的疫苗產(chǎn)品，主要包括滅活疫苗和減毒活疫苗。依據(jù)滅活疫苗和減毒疫苗的工藝流程，總結(jié)出全病毒疫苗從研發(fā)到生產(chǎn)所需要的6大平臺(tái)，分別是：病原診斷與菌毒種平臺(tái)、細(xì)胞和發(fā)酵技術(shù)平臺(tái)、純化濃縮平臺(tái)、后加工工藝平臺(tái)（佐劑、保護(hù)劑）、高效檢測(cè)平臺(tái)、多聯(lián)多價(jià)平臺(tái)。

    基因工程苗是采用重組DNA技術(shù)克隆并表達(dá)保護(hù)性抗原基因，利用表達(dá)的抗原產(chǎn)物或重組體本身制成的疫苗。主要包括基因工程亞單位疫苗、基因工程載體疫苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗、基因重配疫苗和合成肽疫苗。依據(jù)基因工程疫苗的工藝流程，總結(jié)出全病毒疫苗從研發(fā)到生產(chǎn)所需要的9大平臺(tái)，分別是：病原診斷與菌毒種平臺(tái)、基因工程構(gòu)建平臺(tái)、蛋白質(zhì)化學(xué)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞和發(fā)酵技術(shù)平臺(tái)、純化濃縮平臺(tái)、后加工工藝平臺(tái)（佐劑保護(hù)劑）、高效檢測(cè)平臺(tái)、多聯(lián)多價(jià)平臺(tái)。

    隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)日新月異的發(fā)展，盡管目前基因工程疫苗研究還未獲得全面突破性進(jìn)展，但由于傳統(tǒng)疫苗的缺陷和基因工程疫苗的潛在優(yōu)勢(shì)，基因工程疫苗逐漸成為疫苗研究的熱點(diǎn)。

    一、基因工程疫苗的概況

    基因工程疫苗的優(yōu)點(diǎn)

    (1)把保護(hù)性抗原基因插入載體的能力,修飾的載體能表達(dá)來(lái)自病原微生物的保護(hù)性抗原基因,細(xì)菌和病毒載體，都能產(chǎn)生兼有活疫苗和滅活苗優(yōu)點(diǎn)的疫苗,這種類型的疫苗具有亞單位苗的安全性又具有活疫苗的效力；

    (2)它們易于大規(guī)模使用(噴霧或氣霧)；

    (3)生產(chǎn)費(fèi)用相對(duì)較低,目前世界上幾個(gè)研究組織正在生產(chǎn)特定的禽用疫苗載體。

    另外，還有一些病毒需要分子生物學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)新型疫苗,它們包括：

    (1)有不能或難以用常規(guī)法培養(yǎng)的病毒,如新城疫弱毒株在雞胚成纖維細(xì)胞上生長(zhǎng)不良；

    (2)常規(guī)疫苗效果差或反應(yīng)大,如傳染性喉氣管炎疫苗；

    (3)有潛在致癌性或免疫病理作用的病,如白血病、法氏囊病、馬立克氏病;

    基因工程疫苗的制備方法

    第一步是分離目的基因，獲得目的DNA片段的方法主要有兩種，一是直接從細(xì)胞基因組中分離，二是人工合成。

    第二步是將DNA片段和載體在體外連接重組，成為重組DNA分子，多采用連接酶的方法連接。

    第三步是基因克隆，即將重組體DNA分子，引進(jìn)合適的宿主細(xì)胞(大腸桿菌、酵母)中增殖。根據(jù)所用載體的不同，可選用轉(zhuǎn)化(以質(zhì)粒作載體時(shí)，重組體DNA分子以此種方式進(jìn)入感受態(tài)的宿主細(xì)胞，以獲得轉(zhuǎn)化子菌落)、轉(zhuǎn)染(λ噬菌體作載體時(shí)，構(gòu)成的重組體DNA分子，以此種方式進(jìn)入宿主細(xì)胞，可轉(zhuǎn)染得到噬菌斑)、轉(zhuǎn)導(dǎo)(λ噬菌體DNA與外源DNA組成的重組體DNA分子，與噬菌體蛋白組裝成具有感染力的噬菌體顆粒，即人工包裝的噬菌體顆粒，引入宿主細(xì)胞)的方法，往宿主細(xì)胞引入重組體DNA分子。

    第四步是目的基因克隆的篩選與鑒定，即從大量攜帶重組體DNA分子的細(xì)胞中分離出帶目的基因的細(xì)胞。因?yàn)椴皇撬械募?xì)胞都能獲得重組體DNA分子，為了獲得攝取了重組體DNA分子細(xì)胞，需經(jīng)篩選，才能將其與未攝取重組體DNA分子的細(xì)胞區(qū)別開(kāi)來(lái)，并作進(jìn)一步鑒定。篩選含有重組體DNA分子細(xì)胞的方法，一般都是以載體DNA及目的基因的遺傳標(biāo)記及分子特征為依據(jù)，并結(jié)合受體細(xì)胞的基因表型而建立起來(lái)的。由于許多質(zhì)粒都具有抗生素等藥物的抗性標(biāo)記，因此，在含有一定濃度抗生素的選擇培養(yǎng)基上，可以很容易地把攝取了重組體DNA分子，因同時(shí)也獲得了抗生素抗性的細(xì)胞辨認(rèn)出來(lái)。但藥物篩選只是一個(gè)方面，依據(jù)它只能判斷質(zhì)粒載體是否進(jìn)入了受體細(xì)胞，還不能確定受體細(xì)胞是否攝取了含有目的基因的重組體DNA分子。

    第五步是基因表達(dá)，這是指宿主細(xì)胞在大量繁殖過(guò)程中外源DNA在宿主細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄和翻譯，表達(dá)生成的產(chǎn)物(蛋白質(zhì))，最好在細(xì)胞內(nèi)不被分解，而分泌到細(xì)胞外面。表達(dá)產(chǎn)物若為較小的多肽，或是對(duì)細(xì)菌蛋白酶極為敏感的蛋白質(zhì)，形成后，通常即被迅速降解。為了保證外源基因表達(dá)產(chǎn)物能分泌到細(xì)胞外而不被降解，通?？梢园淹庠椿虿迦朐谳d體的某些結(jié)構(gòu)基因中間，在這種情況下，表達(dá)產(chǎn)物是融合蛋白質(zhì)，融合蛋白質(zhì)可以抵抗內(nèi)源蛋白酶的降解，又可以在細(xì)胞信號(hào)肽的引導(dǎo)下分泌到細(xì)胞外。

    基因工程疫苗開(kāi)發(fā)技術(shù)工藝

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    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢發(fā)布的《2020-2026中國(guó)動(dòng)保行業(yè)市場(chǎng)分析預(yù)測(cè)及投資風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)報(bào)告》

    基因工程的主要應(yīng)用范圍應(yīng)該是：

    第一， 基因篩查。 這個(gè)對(duì)診斷和預(yù)防遺傳疾病最為有效。在未來(lái)有可能通過(guò)基因篩查來(lái)確診嚴(yán)重的先天性遺傳病人， 從而， 阻止他們繁育后代。這樣堅(jiān)持下去， 人類的先天性遺傳病可能消失。

    第二， 基因優(yōu)配。通過(guò)基因圖譜，男女之間選擇互補(bǔ)的優(yōu)良基因結(jié)婚成家使自己的后代具有雜種優(yōu)勢(shì)來(lái)達(dá)到抗病防病的目的（我的工作就是以這個(gè)為主要目標(biāo)， 為農(nóng)場(chǎng)主提供抗病的作物）。

    再者，基因改造。通過(guò)對(duì)人體特殊的某些感病基因進(jìn)行針對(duì)性的編輯，修飾或者敲除， 使其失去感病的本能， 從而使人體免遭病原菌的侵染。

    以上這些基因工程都可以用在預(yù)防上的舉措， 可以大大地降低人體發(fā)病的概率。 鑒于這樣的優(yōu)勢(shì)， 基因工程一定會(huì)受到大眾的青睞， 也一定會(huì)給社會(huì)帶來(lái)實(shí)際的健康實(shí)惠。 所以， 基因工程一定會(huì)是未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)主要趨勢(shì)。

    二、動(dòng)保企業(yè)的靜態(tài)核心平臺(tái)能力評(píng)估

    動(dòng)保企業(yè)的核心平臺(tái)能力可以從靜態(tài)和動(dòng)態(tài)兩個(gè)維度來(lái)進(jìn)行評(píng)估，靜態(tài)維度是指站在同一起跑線上，哪家企業(yè)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)明顯；動(dòng)態(tài)維度是指拉長(zhǎng)周期來(lái)看，引領(lǐng)時(shí)代平臺(tái)技術(shù)工藝革命性變革的企業(yè)具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

    通過(guò)構(gòu)建綜合打分體系來(lái)對(duì)動(dòng)保企業(yè)的靜態(tài)核心平臺(tái)能力進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)評(píng)估動(dòng)物疫苗企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室等級(jí)，專利數(shù)量（全病毒疫苗和基因工程疫苗），新獸藥研發(fā)注冊(cè)和研發(fā)投入情況，構(gòu)建了企業(yè)平臺(tái)能力的綜合打分系統(tǒng)，打分規(guī)則為各維度企業(yè)按照表現(xiàn)排序，由高到底分別給予5分到1分的分?jǐn)?shù)。然后根據(jù)重要程度分別給予權(quán)重，得出企業(yè)平臺(tái)能力的綜合分?jǐn)?shù)，綜合評(píng)估情況如下：

    實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)（30%）：相比海外動(dòng)保龍頭企業(yè)，我國(guó)企業(yè)的自主研發(fā)能力還有很大的差距，重大疫病新藥研發(fā)還集中在國(guó)家獸醫(yī)藥科研院所以及大學(xué)下屬科研機(jī)構(gòu)。然而對(duì)標(biāo)海外動(dòng)保龍頭的發(fā)展歷程和現(xiàn)狀，企業(yè)未來(lái)一定是要將核心的技術(shù)與研發(fā)掌握在自己手中。實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)是企業(yè)未來(lái)能夠?qū)崿F(xiàn)自主研發(fā)的重要硬件基礎(chǔ)，因此給予了30%的綜合打分權(quán)重。

    根據(jù)《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，高致病性禽流感疫苗以及口蹄疫疫苗生產(chǎn)企業(yè)需要在2020年11月30日之前，生產(chǎn)和檢疫環(huán)節(jié)滿足生物安全三級(jí)防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，但目前除生物股份外其他公司P3改造還未完成。并且管理規(guī)范的改造要求同生物股份申請(qǐng)的CNAS生物安全實(shí)驗(yàn)室不同，改造后僅能從事相關(guān)疫苗的生產(chǎn)和檢驗(yàn)，動(dòng)毒還需要另外申請(qǐng)，因此這里特別用“O”來(lái)表示。生物股份在實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)方面優(yōu)勢(shì)明顯，實(shí)驗(yàn)室目前已經(jīng)通過(guò)驗(yàn)收，公司在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)將是動(dòng)保企業(yè)中唯一具備國(guó)家高級(jí)別生物安全P3實(shí)驗(yàn)室的企業(yè)。

    平臺(tái)專利數(shù)（全病毒疫苗20%+基因工程疫苗20%）：統(tǒng)計(jì)了近三年各企業(yè)取得的各平臺(tái)相關(guān)專利數(shù)，專利是企業(yè)重要的無(wú)形資產(chǎn)，專業(yè)數(shù)能夠在一定程度上反映企業(yè)過(guò)去的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和儲(chǔ)備的產(chǎn)品技術(shù)實(shí)力。并且通過(guò)不同技術(shù)工藝平臺(tái)同業(yè)相對(duì)位置的不同，反映出企業(yè)獨(dú)特的技術(shù)工藝優(yōu)勢(shì)。

    專利數(shù)打分-全病毒疫苗

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    專利數(shù)打分-基因工程疫苗

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    專利數(shù)打分-基因工程疫苗（綜合分?jǐn)?shù)）

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    新獸藥注冊(cè)批文與在研項(xiàng)目（20%）：新獸藥注冊(cè)書(shū)是新獸藥在國(guó)內(nèi)的上市許可，新獸藥批文則是企業(yè)的生產(chǎn)許可，通過(guò)統(tǒng)計(jì)近三年新獸藥注冊(cè)批文與在研項(xiàng)目，可以看到各企業(yè)研發(fā)落地和后續(xù)產(chǎn)品的儲(chǔ)備情況。給予此項(xiàng)指標(biāo)20%的綜合打分權(quán)重。普萊柯新獸藥與在研合計(jì)業(yè)內(nèi)領(lǐng)先，瑞普生物、生物股份和中牧股份位于第二梯隊(duì)。

    新獲獸藥注冊(cè)批文與在研項(xiàng)目綜合打分

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    研發(fā)投入（10%）：疫苗行業(yè)同醫(yī)藥行業(yè)的其他板塊一樣，都屬于高投入行業(yè)，而研發(fā)投入又可分為研發(fā)資金投入和研發(fā)人員投入，研發(fā)投入是公司產(chǎn)品推陳出新的重要保證。然而研發(fā)投入到最終產(chǎn)品落地，中間環(huán)節(jié)較多，因此給予10%權(quán)重。綜合2016-2018年研發(fā)總支出（包含費(fèi)用化支出和資本化支出）和2018年研發(fā)人員占比情況，海利生物和普萊柯研發(fā)投入方面較為領(lǐng)先。

    研發(fā)研發(fā)支出占比情況

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    研發(fā)投入綜合打分

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    通過(guò)幾個(gè)維度的綜合打分，并依據(jù)重要性分別賦予權(quán)重，得出的動(dòng)保企業(yè)靜態(tài)平臺(tái)綜合打分排序結(jié)果是普萊柯和生物股份靜態(tài)平臺(tái)能力領(lǐng)先，中牧股份和瑞普生物位于第二梯隊(duì)。

    綜合平臺(tái)能力評(píng)估

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    于核心技術(shù)基礎(chǔ)上的產(chǎn)品質(zhì)量之爭(zhēng)，能夠搶占先機(jī)，率先把握住革命性變革，提升疫苗產(chǎn)品效力、安全性和生產(chǎn)效率的企業(yè)，才能成為時(shí)代的引領(lǐng)者。

    2009-2019的十年是由轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)到懸浮培養(yǎng)的細(xì)胞和發(fā)酵技術(shù)平臺(tái)革新所推動(dòng)的。懸浮培養(yǎng)技術(shù)在20世紀(jì)60年代已經(jīng)開(kāi)始在國(guó)外口蹄疫疫苗生產(chǎn)中使用，在20世紀(jì)80年代低血清無(wú)血清培養(yǎng)基已經(jīng)逐步商業(yè)化。直到2009年，生物股份上線國(guó)內(nèi)首條懸浮培養(yǎng)口蹄疫疫苗生產(chǎn)線，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)運(yùn)用生物反應(yīng)器培養(yǎng)細(xì)胞大規(guī)模生產(chǎn)獸用疫苗時(shí)代的開(kāi)始，而生物股份憑借引領(lǐng)時(shí)代的平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，一舉成長(zhǎng)為國(guó)內(nèi)獸用疫苗的行業(yè)龍頭。

    未來(lái)十年引領(lǐng)動(dòng)物疫苗行業(yè)的平臺(tái)革新是是智能制造。如果懸浮培養(yǎng)是對(duì)世界先進(jìn)技術(shù)的追隨，那智能制造是更為領(lǐng)先和劃時(shí)代的工藝技術(shù)革新。智能制造包括使用機(jī)器人制造的智能生產(chǎn)線，高等級(jí)生物安全級(jí)別的智能車(chē)間以及采用數(shù)字化智能控制中心的智能控制系統(tǒng)。生物股份已經(jīng)率先投資興建金宇國(guó)際生物科技產(chǎn)業(yè)園，建成后將是全球規(guī)模最大的動(dòng)物疫苗智能化制造生產(chǎn)基地。

    無(wú)論是從國(guó)家戰(zhàn)略、生物安全還是企業(yè)綜合實(shí)力發(fā)展的角度來(lái)看，智能制造都是動(dòng)物疫苗企業(yè)未來(lái)發(fā)展的必然方向。從國(guó)家戰(zhàn)略的角度，智能制造符合《中國(guó)智造2025》的戰(zhàn)略頂層設(shè)計(jì)；從生物安全的角度，智能制造和智慧防疫能夠?qū)崿F(xiàn)食品安全可追溯，對(duì)于綜合防控國(guó)家重大疾病也是不可或缺的技術(shù)平臺(tái)；從企業(yè)自身實(shí)力的角度，智能制造能夠顯著解決批間差異問(wèn)題，提升疫苗產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定定性和生產(chǎn)效率。

    智能制造的必要性

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    智能制造的組成

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    未來(lái)動(dòng)保企業(yè)核心壁壘一定會(huì)由產(chǎn)業(yè)化能力逐步向研發(fā)與工藝雙輪驅(qū)動(dòng)的綜合平臺(tái)優(yōu)勢(shì)發(fā)展。綜合動(dòng)態(tài)與靜態(tài)的平臺(tái)能力評(píng)價(jià)，生物股份和普萊柯的核心平臺(tái)能力在同業(yè)中具備優(yōu)勢(shì)。