2019年肺癌藥物趨勢(shì)：奧美替尼、阿來(lái)替尼、恩莎替尼、PD-1發(fā)展分析[圖]

    中國(guó)每年新發(fā)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者57.6萬(wàn)人。肺癌是中國(guó)發(fā)病人數(shù)最多的癌癥，每年新發(fā)晚期肺癌約67.8萬(wàn)人，其中晚期NSCLC約57.6萬(wàn)。

    把肺癌藥物分為三類：小分子靶向藥物：驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者首選，這類患者中EGFR+最多，中國(guó)每年新發(fā)22.1萬(wàn)例，為解決傳統(tǒng)產(chǎn)品耐藥問(wèn)題，多款新產(chǎn)品已上市；免疫檢查點(diǎn)抑制劑：目前主要是PD-1/L1，是無(wú)明顯驅(qū)動(dòng)基因患者較好選擇；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體（VEGF/VEGFR）：以貝伐等為主，可聯(lián)用靶向藥/免疫療法/化療改善療效。

    EGFR-TKI：治療EGFR+患者首選，AZ針對(duì)EGFR-T790M的第三代產(chǎn)品奧希替尼已躋身一線療法，各代產(chǎn)品均有國(guó)產(chǎn)研發(fā)；PD-1/L1：帕博利珠單抗（K藥）、納武單抗（O藥）均獲批肺癌適應(yīng)癥，3款國(guó)產(chǎn)PD-1（信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗）已上市，期待肺癌適應(yīng)癥獲批；VEGF/VEGFR：正大天晴安羅替尼已上市；ALK-TKI：貝達(dá)藥業(yè)恩沙替尼已處于NDA。

    EGFR-TKI

    在FLAURA試驗(yàn)中，第三代EGFR-TKI奧希替尼中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到18.9月，遠(yuǎn)超吉非替尼/厄洛替尼組的10.2月，躋身一線治療，但奧希替尼一線耐藥后治療方案還在探索之中。

    第一代EGFR-TKI競(jìng)爭(zhēng)激烈，奧希替尼一線治療醫(yī)保未覆蓋。“4+7”集采后，吉非替尼價(jià)格大跳水，以上海集采價(jià)計(jì)算，AZ原研藥年均僅花費(fèi)2萬(wàn)元，假設(shè)患者自付30%，則每年只需自付0.6萬(wàn)元。第一代EGFR-TKI已進(jìn)入價(jià)格戰(zhàn)階段。

    AZ旗下第三代EGFR-TKI奧希替尼已進(jìn)入乙類醫(yī)保，二線用藥的患者每年僅需自付5.5萬(wàn)元，但一線治療仍需自費(fèi)。

三代EGFR-TKI價(jià)格及市場(chǎng)

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    奧美替尼（HS-10296）

    國(guó)產(chǎn)奧希替尼me-too，有望快速獲批。奧美替尼是奧希替尼me-too類產(chǎn)品，2019年4月NDA且被納入優(yōu)先審評(píng)，有望快速獲批。

    沖刺一線用藥市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)激烈。從CDE公布的臨床試驗(yàn)看，奧美替尼III期直接與吉非替尼“頭對(duì)頭”，沖刺一線用藥市場(chǎng)，但國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI競(jìng)爭(zhēng)者較多，僅臨床III期及以后就有4款產(chǎn)品。

國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI即將上市

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    阿來(lái)替尼

    第二代ALK-TKI阿來(lái)替尼獲批一線治療。ALK-TKI同樣存在代際升級(jí)現(xiàn)象。阿來(lái)替尼表現(xiàn)驚艷，在頭對(duì)頭試驗(yàn)中戰(zhàn)勝克唑替尼（mPFS25.7月：10.4月），獲NCCN指南推薦ALK+一線首選用藥。

    后續(xù)用藥三雄爭(zhēng)霸。ALK-TKI后續(xù)用藥格局復(fù)雜，以克唑替尼耐藥后為例，根據(jù)前期良好數(shù)據(jù)，布加替尼主動(dòng)開(kāi)展頭對(duì)頭試驗(yàn)（ALTA-3試驗(yàn)）搶占阿來(lái)替尼市場(chǎng)，勞拉替尼獲FDA批準(zhǔn)二三線用藥。

指南推薦一線治療首選阿來(lái)替尼

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    恩莎替尼

    國(guó)際市場(chǎng)：對(duì)比克唑替尼國(guó)際多中心III期，我們認(rèn)為其有望成為全球第4個(gè)上市的二代ALK-TKI；國(guó)內(nèi)ALK+一線治療：主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手有克唑替尼（比價(jià)格）、阿來(lái)替尼（比療效）；國(guó)內(nèi)ALK+二線治療：用藥時(shí)間短，競(jìng)爭(zhēng)激烈；ROS1+：僅占中國(guó)NSCLC患者的2.6%左右，克唑替尼治療中位生存期高達(dá)51.4月。

國(guó)內(nèi)ALK-TKI研發(fā)進(jìn)展及價(jià)格

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恩莎替尼試驗(yàn)布局及結(jié)果

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恩莎替尼I/II期試驗(yàn)結(jié)果

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    PD-1

    雖然已有meta分析綜述PD-1/L1聯(lián)合化療治療低PD-L1表達(dá)水平的NSCLC患者，但從K藥、O藥的5年生存率看，PD-L1表達(dá)水平高的患者更加獲益于PD-1。
NCCN指南推薦有驅(qū)動(dòng)基因的肺癌患者可首選靶向治療，而PD-1/L1一線治療PD-L1≥1%的患者。

PD-1肺癌二線療效與PD-L1表達(dá)水平有關(guān)

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    國(guó)產(chǎn)PD-1形成3+2格局，跟隨K藥布局一線市場(chǎng)。肺癌一線市場(chǎng)至關(guān)重要，國(guó)產(chǎn)領(lǐng)先的5款PD-1均集中精力攻克已獲批的聯(lián)合化療一線治療EGFR/ALK-患者。聯(lián)合同門(mén)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。PD-1聯(lián)用自家產(chǎn)品有望實(shí)現(xiàn)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，如O藥聯(lián)合伊匹木+化療的“豪華套餐”已布局肺癌一/二線試驗(yàn)?？ㄈ鹄槁?lián)合阿帕替尼治療KRAS+患者競(jìng)爭(zhēng)格局較好，信達(dá)也聯(lián)合自家貝伐biosimilar治療TKI二線患者。

    VEGF藥物能夠抑制腫瘤新生血管形成，可與多款藥物聯(lián)用。針對(duì)NSCLC，貝伐與化療、EGFR-TKI、PD-L1產(chǎn)品聯(lián)用已獲FDA批準(zhǔn)，與ALK-TKI聯(lián)用也處于臨床試驗(yàn)階段。中國(guó)區(qū)貝伐專利2019年到期，齊魯制藥、信達(dá)生物產(chǎn)品均處于NDA狀態(tài)。

    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢發(fā)布的《2019-2025年中國(guó)肺癌藥物行業(yè)市場(chǎng)運(yùn)行態(tài)勢(shì)及投資方向研究報(bào)告》