腫瘤新藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)分析：預(yù)測(cè)2022年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額將達(dá)到2000億美元，CAR-T的市場(chǎng)規(guī)模繼續(xù)擴(kuò)大，眼科領(lǐng)域用藥需求大[圖]

    一、抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額及治療領(lǐng)域情況分析

    2013-2018年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)花費(fèi)總額逐年增長(zhǎng)。2013年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額已達(dá)960億美元，2014年時(shí)全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額突破1000億美元，到了2016年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額達(dá)到1200億美元。截止到2017年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額達(dá)到了1300億美元，同比增長(zhǎng)8.33%。且預(yù)測(cè)在2022年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額將達(dá)到2000億美元。

2013-2020年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額預(yù)測(cè)

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    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢發(fā)布的《2019-2025年中國(guó)抗腫瘤藥行業(yè)市場(chǎng)供需預(yù)測(cè)及投資戰(zhàn)略研究報(bào)告》

    抗腫瘤作為目前抗體藥物臨床應(yīng)用最廣泛的治療領(lǐng)域之一，從1997年首個(gè)抗腫瘤抗體藥物利妥昔單抗(羅氏)上市，截止2018年11月，已有35個(gè)抗腫瘤抗體藥物獲批(不包括已退市藥物)，占所有抗體藥物的42.86%。

上市抗體藥物不同疾病領(lǐng)域分布(%)

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    根據(jù)已上市的抗體藥物市場(chǎng)數(shù)據(jù)及各公司年報(bào)所顯示的銷售額，全球市場(chǎng)達(dá)40億美元以上的企業(yè)共有9家，達(dá)到百億級(jí)別的共有4家，分別為羅氏、艾伯維、強(qiáng)生和安進(jìn)，9家制藥巨頭的抗體藥物占據(jù)了85%的市場(chǎng)份額。

抗體藥物企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局(占比：%)

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    二、免疫療法帶來(lái)治愈腫瘤新希望，眼部疾病高發(fā)促進(jìn)眼科藥物市場(chǎng)

    1、創(chuàng)新藥研發(fā)的目的是為了解決未滿足的臨床需求，關(guān)注未滿足需求較強(qiáng)的適應(yīng)癥領(lǐng)域：1）腫瘤發(fā)病率逐年提升，相對(duì)生存率較發(fā)達(dá)國(guó)家仍有差距，未滿足需求較強(qiáng)。a）根據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)，惡性腫瘤為我國(guó)死亡率最高的疾病，2015年我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率為285.83/10萬(wàn)人，而且惡性腫瘤發(fā)病率隨年齡增加逐漸上升，到80歲年齡組達(dá)到發(fā)病高峰，由于人口老齡化的影響，近10年發(fā)病率年均增長(zhǎng)3.9%，患者對(duì)腫瘤藥的需求逐年增長(zhǎng)。b）傳統(tǒng)藥物療效較差，無(wú)法滿足患者使用需求。根據(jù)國(guó)家癌癥中心，目前我國(guó)惡性腫瘤的5年相對(duì)生存率約為40.5%，較10年前提高約10個(gè)百分點(diǎn)，但是與發(fā)達(dá)國(guó)家仍有差距，如預(yù)后較好的腫瘤乳腺癌，我國(guó)的5年相對(duì)生存率為82%，低于美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家的90.9%，患者急需療效較好的新藥以滿足提高生存率的需求；2）隨著電子產(chǎn)品的使用頻率提高以及人口老齡化的影響，眼部疾病也越來(lái)越高發(fā)，但由于認(rèn)知的影響，接受治療情況較差，未滿足需求大。a）由于老齡化和數(shù)字產(chǎn)品的普及等影響，眼科疾病越來(lái)越高發(fā)，如wAMD在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已成為55歲以上人群失明的首要原因，根據(jù)2012年《上海市北新涇街道老年人年齡相關(guān)性黃斑變性的患病率調(diào)查》，受檢人群（≥60歲人群）AMD患病率為13.36%而2018年我國(guó)65歲以上人口數(shù)達(dá)1.68億，顯示AMD患者數(shù)量講持續(xù)增加。b）根據(jù)2018年的愛(ài)爾康的《中國(guó)視力健康洞察報(bào)告》，中國(guó)被調(diào)研者對(duì)各種眼病的認(rèn)知較少，發(fā)生視線模糊的情況后，只
有16%的人會(huì)馬上看醫(yī)生，顯示接受治療率受認(rèn)知影響而呈現(xiàn)較低水平；c）部分眼科疾病長(zhǎng)久以來(lái)無(wú)有效藥物，患者需求得不到滿足。如干眼病，目前國(guó)內(nèi)干眼病用藥主要為玻璃酸鈉以及聚乙烯醇滴眼液，然而它們只能幫助緩解肝炎癥狀和消除驗(yàn)證，無(wú)法有效治療干眼病，而國(guó)外已有2款上市藥品Allergan和Xiidra可用，患者需要更有效的藥物以治愈疾病。

    2、新技術(shù)快速發(fā)展，有望出現(xiàn)更多更有效的藥物：1）技術(shù)的不斷突破為腫瘤的治療提供了可能，靶向藥物、免疫療法等新藥物的不斷涌現(xiàn)，將有望攻克癌癥。隨著國(guó)外腫瘤免疫藥物研發(fā)技術(shù)的不斷突破，如PD-1單抗Keytruda和Opdivo的推出，我國(guó)腫瘤研發(fā)進(jìn)度也緊緊跟隨，目前也已陸續(xù)推出3款國(guó)產(chǎn)PD1單抗，技術(shù)的不斷突破提高了腫瘤治療的療效；2）隨著技術(shù)突破，越來(lái)越多有效藥物出現(xiàn)，改善了人們視力狀況。眼科方面近年也隨著技術(shù)的突破而得到更有效的治療，如AMD方面，2006年世界首款治療AMD的VEGF抑制劑雷珠單抗面世讓AMD得到有效治療。干眼病方面，2003年艾爾建的環(huán)孢素A眼用乳劑Restasis是世界首款對(duì)干眼病有更好治療作用的眼科用藥，之后又相繼有更多有效藥物上市，如諾華的Lifitegrast滴眼液Xiidra在2016年獲FDA批準(zhǔn)上市，是世界首款用于干眼病治療的小分子整合素抑制劑。

    三、腫瘤免疫療法開(kāi)啟腫瘤治療新紀(jì)元

    腫瘤免疫療法是利用人體免疫系統(tǒng)治療癌癥的全新療法，具有反應(yīng)快、副作用小、療效持久的優(yōu)勢(shì)，有望成為腫瘤主流療法。腫瘤免疫療法是指通過(guò)激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞，與傳統(tǒng)治療方式如手術(shù)、放化療、靶向藥直接攻擊腫瘤的治療原理不同，腫瘤免疫治療是通過(guò)增強(qiáng)患者自身免疫力來(lái)治療腫瘤，具有反應(yīng)快、副作用小、療效持久的特點(diǎn)，成為最有潛力治愈腫瘤的療法。腫瘤免疫療法主要包括四類，過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)進(jìn)度遙遙領(lǐng)先。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療兩類療法在科研熱度、臨床試驗(yàn)、藥企研發(fā)力度等都遙遙領(lǐng)先于其他兩類療法，尤其是最近幾年相關(guān)藥物的陸續(xù)上市更展示了其在抗腫瘤方面的潛力。

腫瘤免疫療法成為最有潛力治愈腫瘤的療法

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    （一）、腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑：領(lǐng)先免疫療法

    1、最新進(jìn)展：2018年12月以來(lái)，陸續(xù)已有3款國(guó)產(chǎn)腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市（1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)入了飛速發(fā)展的時(shí)期，獲批上市的藥物數(shù)量不斷增加，適應(yīng)癥也逐漸從黑色瘤等進(jìn)軍到肺癌、肝癌、胃癌等大病種，其在相應(yīng)治療領(lǐng)域的地位的也逐漸從二線走向一線。a)國(guó)外研發(fā)逐漸拓展免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適應(yīng)癥：2018年國(guó)外新增一款PD-1抑制劑Libtayo獲FDA批準(zhǔn)上市；在適應(yīng)癥方面，新款PD-1抑制劑Libtayo的獲批使免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適應(yīng)癥從黑色素瘤擴(kuò)展到非黑色素瘤的皮膚鱗狀細(xì)胞癌，2018年8月Opdivo轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）的獲批也使免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適應(yīng)癥范圍從非小細(xì)胞肺癌進(jìn)一步擴(kuò)展到小細(xì)胞肺癌；在一線療法上，10月Keytruda聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇療法獲批成為鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線療法，繼2017年獲批一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌之后再次進(jìn)軍一線。b）國(guó)產(chǎn)PD-1藥物陸續(xù)上市：2018年12月17日，由君實(shí)生物研發(fā)的首支國(guó)產(chǎn)PD-1單抗獲批上市，之后信達(dá)生物、恒瑞生物的PD-1單抗陸續(xù)上市。（2）價(jià)格優(yōu)勢(shì)及醫(yī)保對(duì)創(chuàng)新藥鼓勵(lì)的大環(huán)境下，國(guó)產(chǎn)PD-1藥物銷售額有望高速增長(zhǎng)。按照目前的定價(jià)，君實(shí)生物的PD-1年治療費(fèi)用約為18.72萬(wàn)元，信達(dá)生物的PD-1年治療費(fèi)用約為26.65萬(wàn)元，恒瑞生物的PD-1年治療費(fèi)用約為19800元/200mg（瓶），Opdivo的年治療費(fèi)用約為47.95萬(wàn)元，和Keytruda的年治療費(fèi)用約為36.55萬(wàn)元，國(guó)產(chǎn)PD-1相對(duì)具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，由于國(guó)家政策支持高性價(jià)比抗癌藥進(jìn)入醫(yī)保目錄，因此預(yù)計(jì)未來(lái)PD-1單抗加入醫(yī)保目錄后價(jià)格將進(jìn)一步下降，市場(chǎng)需求進(jìn)一步釋放。

    2、技術(shù)痛點(diǎn)：應(yīng)答率有限限制藥物使用

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑在部分實(shí)體瘤的治療中應(yīng)答率有限。根據(jù)期刊《生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展》的文章，其統(tǒng)計(jì)了FDA已批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)不同適應(yīng)癥的客觀緩解率，大部分處于10%-30%之間。主要原因包括腫瘤細(xì)胞表面缺少可以供免疫細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別的新抗原、腫瘤組織中浸潤(rùn)的T細(xì)胞數(shù)量減少等。
3、未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)：聯(lián)合療法與聯(lián)合其他靶點(diǎn)形成的雙抗可明顯提高療效，潛力巨大雖然PD-1單抗對(duì)腫瘤的緩解效果較傳統(tǒng)藥物顯著，但在部分適應(yīng)癥中，Opdivo和Keytruda僅對(duì)約20%患者有效。由于單藥的治療效果有限，許多企業(yè)已針對(duì)多種適應(yīng)癥開(kāi)展聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。（1）一方面是PD-1抗體聯(lián)合療法。聯(lián)合化療方面：2018年8月，默沙東的Keytruda獲批與培美曲塞（pemetrexed）和鉑類化藥聯(lián)合使用，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；10月Keytruda又獲批與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用作為一線療法治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌；聯(lián)合腫瘤免疫療法方面：2018年7月Opdivo和Yervoy獲批第三種腫瘤類型的適應(yīng)癥，成為首個(gè)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌組合療法；聯(lián)合抗血管生成藥物：2018年1月默沙東的Keytruda和衛(wèi)材樂(lè)伐替尼聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌獲得FDA突破性療法認(rèn)定，聯(lián)合用藥患者的客觀緩解率達(dá)63.3%；2018年8月，羅氏的Tecentriq聯(lián)合貝伐單抗用于晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療獲FDA突破性療法認(rèn)定，聯(lián)合用藥客觀緩解率達(dá)65%。（2）另一方面是PD-1抗體聯(lián)合其他靶點(diǎn)，組成雙特異性抗體。2018年默克公司研發(fā)的一種雙功能融合蛋白M7824同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β，初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼；2018年10月江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司自主研發(fā)的全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1-CTLA-4雙特異性抗體（KN046）近期已經(jīng)在澳大利亞開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的臨床批件，即將在中國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

    4、競(jìng)爭(zhēng)格局：全球“O”“K”占主要市場(chǎng)份額，國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)進(jìn)口（1）全球：百時(shí)美施貴寶和默沙東占主導(dǎo)地位。2017年免疫檢查點(diǎn)抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模為114億美元，2018年繼續(xù)擴(kuò)大。百時(shí)美施貴寶和默沙東在2014年領(lǐng)先研發(fā)出PD-1類藥物，具有市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，之后獲批適應(yīng)癥不斷增加，在所有PD-1類藥物中領(lǐng)先，2016年和2017年持續(xù)放量，2017年兩者合計(jì)市場(chǎng)份額超過(guò)90%。2018年，生產(chǎn)PD-1類藥物的兩大巨頭Keytruda和Opdivo的銷售額分別達(dá)到71.71億美元和67.35億美元。

2018年O藥和K藥銷售額合計(jì)達(dá)到139億美元

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    （2）國(guó)內(nèi)：“O”藥和“K”藥相繼進(jìn)口上市，君實(shí)生物等四大企業(yè)領(lǐng)先。在上市藥物方面，2018年兩大PD-1抑制劑Opdivo和Keytruda相繼獲批在國(guó)內(nèi)上市。藥物方面，君實(shí)生物的PD-1抗體率先獲批，信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥也已陸續(xù)獲批上市。此外，還有百濟(jì)神州基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽(yù)衡藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、麗珠、科倫等多家國(guó)內(nèi)企業(yè)向監(jiān)管部門提交了臨床或注冊(cè)申請(qǐng)。

    截止2019年6月19日我國(guó)已上市及臨床進(jìn)度領(lǐng)先的的腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑

    已上市藥品

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臨床階段

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    （二）、過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法：全球僅上市兩種藥品

    1、最新進(jìn)展：細(xì)胞療法項(xiàng)目數(shù)量增長(zhǎng)迅速截止至2019年5月底，全球共有1011款已獲批或在研細(xì)胞療法。2017年諾華Kymriah和Kite的Yescarta兩大藥物獲批，激勵(lì)著眾多藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)細(xì)胞療法的研發(fā)。目前全球范圍內(nèi)共有1011個(gè)已獲批或在研細(xì)胞療法，其中CAR-T療法占比超過(guò)50%，共有568個(gè)，而CD19是最熱門靶點(diǎn)，共有142個(gè)療法針對(duì)CD19靶點(diǎn)。從區(qū)域來(lái)看，美國(guó)與中國(guó)是目前細(xì)胞療法研發(fā)最活躍的國(guó)家，二者項(xiàng)目數(shù)量占了全球的四分之三，目前，南京傳奇的在研CAR-T項(xiàng)目LCAR-B38M細(xì)胞制劑已進(jìn)入臨床II期。

    全球已上市的免疫細(xì)胞療法

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    2、技術(shù)痛點(diǎn)：實(shí)體瘤治療效果有限，副作用較強(qiáng)，個(gè)體化藥品定價(jià)過(guò)高
 

    （1）實(shí)體瘤治療效果有限。CAR-T細(xì)胞用于實(shí)體瘤的治療效果不如血液瘤，是因?yàn)椋篴）血液瘤是分散的，而實(shí)體瘤通常會(huì)形成堅(jiān)實(shí)的團(tuán)狀物，阻礙了免疫細(xì)胞的進(jìn)入；b）血液瘤的抗原一般在正常細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，而實(shí)體瘤的抗原一般在正常細(xì)胞中有少量表達(dá)，因此造成了脫靶效應(yīng)。（2）CAR-T細(xì)胞具有可能攻擊正常細(xì)胞和細(xì)胞因子釋放綜合征等副作用。根據(jù)蔣敬亭的《CAR-T治療腫瘤的毒副反應(yīng)及臨床對(duì)策》，CAR-T細(xì)胞可能會(huì)攻擊正常細(xì)胞，包括攻擊共表達(dá)腫瘤抗原的正常細(xì)胞，如B細(xì)胞，可能導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭，以及攻擊表面標(biāo)記與靶抗原存在結(jié)構(gòu)或序列的部分相同的正常細(xì)胞。另外，由于淋巴細(xì)胞在治療后大量活化、溶解并釋放大量細(xì)胞因子所造成的細(xì)胞因子釋放綜合征，弗瑞德·哈金森癌癥研究中心分析了133例靶向CD19CAR-T治療的B細(xì)胞腫瘤患者的數(shù)據(jù)，在患有嚴(yán)重CRS的患者鐘觀察到IL-6、IFN-γ、vWF、Ang-2的增加。（3）目前已上市的過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法藥品都是個(gè)體化的藥物，定價(jià)過(guò)高。目前過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療藥品的定價(jià)較高，原因是它是個(gè)體化的藥品，每位患者的用藥都需要單獨(dú)生產(chǎn)，加上藥品制備過(guò)程復(fù)雜以及人工操作要求較高等原因，導(dǎo)致定價(jià)過(guò)高。如諾華的Kymariah標(biāo)價(jià)為47.5萬(wàn)美元。

    3、未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)：“進(jìn)擊”實(shí)體瘤，改善副作用。

    （1）治療實(shí)體瘤：CAR-T細(xì)胞治療在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果，但在治療實(shí)體瘤方面舉步維艱，收效甚微，主要是因?yàn)閷?shí)體瘤中缺乏特異性的TAA（腫瘤相關(guān)抗原）靶點(diǎn)以及腫瘤體積巨大T細(xì)胞難以趨化。實(shí)體瘤作為CAR-T細(xì)胞治療一個(gè)巨大的潛在市場(chǎng)，一旦技術(shù)取得突破，將釋放上百億的市場(chǎng)空間。目前對(duì)于CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的探索主要是通過(guò)靶向不同腫瘤特異性靶點(diǎn)或腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)降低脫靶毒性，提高CAR-T療法治療的有效性。（2）減少副作用：CAR-T治療中常常有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性和脫靶效應(yīng)等副作用，這些副作用嚴(yán)重時(shí)可能危及生命，這將大大影響CAR-T的廣泛使用，所以減少副作用是必攻克的問(wèn)題。目前針對(duì)CAR-T的副作用主要處理方式有兩種，一是藥物免疫抑制，CD19特異性CAR-T治療可用托珠單抗阻斷IL-6R來(lái)緩解CRS。二是對(duì)細(xì)胞加入“安全開(kāi)關(guān)”修飾，PoseidaTherapeutics公司使用的一種由Rimiducid激活的開(kāi)關(guān)，可在幾分鐘內(nèi)清除大部分的CAR-T細(xì)胞，幾個(gè)小時(shí)后完全將其清除。（3）生產(chǎn)通用型CAR-T藥品：一些公司嘗試生產(chǎn)排除個(gè)體差異的通用型CAR-T，通過(guò)實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)來(lái)降低生產(chǎn)成本，并縮短制備時(shí)間。法國(guó)Cellectis公司是最早研發(fā)通用型CAR-T的公司之一，其產(chǎn)品UCART19已于2017年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，藥品上市后單例患者的治療費(fèi)用有望降至10萬(wàn)美元，只有諾華的1/4。

    4、競(jìng)爭(zhēng)格局：全球諾華、Kite領(lǐng)軍，國(guó)內(nèi)南京傳奇已率先進(jìn)入臨床III期

    （1）從全球來(lái)看，CAR-T的市場(chǎng)規(guī)模繼續(xù)擴(kuò)大，諾華、Kite領(lǐng)軍全球。全球已上市CAR-T藥物的銷售額持續(xù)增長(zhǎng)。諾華和吉利德憑借產(chǎn)品率先獲批上市的先發(fā)優(yōu)勢(shì)站上了全球的第一梯隊(duì)。從2018年上半年，Kymriah的定價(jià)比Yescarta高10萬(wàn)美元左右，使得Kymriah的市場(chǎng)份額持續(xù)下跌，從第一季度的23%下跌到第二季度的19%。

Yescarta季度銷售額遠(yuǎn)超諾華的Kymriah

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    （2）國(guó)內(nèi)尚無(wú)藥物上市，多家公司積極開(kāi)展研發(fā)。國(guó)內(nèi)現(xiàn)已布局過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療的公司主要有三類：一類是自行布局過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療的國(guó)內(nèi)企業(yè)；一類是科研能力較強(qiáng)的國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)；一類是通過(guò)與國(guó)外公司合作引入產(chǎn)品或技術(shù)的企業(yè)。與資金依賴度高、技術(shù)積累深厚的傳統(tǒng)藥物研發(fā)不同，過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療對(duì)資金、技術(shù)積累的要求較低，因此各大企業(yè)可以快速布局該領(lǐng)域，搶占領(lǐng)先地位。目前已有多家企業(yè)的研發(fā)產(chǎn)品已進(jìn)入CDE臨床審批階段，其中南京傳奇、明聚生物的產(chǎn)品已進(jìn)入臨床II期。

    （三）、溶瘤病毒：作用于腫瘤免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)，廣譜抗癌

    1、最新進(jìn)展：溶瘤病毒優(yōu)勢(shì)明顯，目前全球多個(gè)藥物進(jìn)入臨床Ⅲ期
溶瘤病毒臨床試驗(yàn)結(jié)果理想，部分療法獲FDA突破性療法認(rèn)定，未來(lái)市場(chǎng)空間廣闊。目前全球多個(gè)藥物進(jìn)入臨床Ⅲ期，且在臨床試驗(yàn)中展示出了良好甚至是顛覆性的治療效果，尤其是在一些生存率極低的癌癥如膠質(zhì)瘤爆發(fā)出巨大的潛力。Pexa-Vec（JX594）已獲得歐盟EMA和美國(guó)FDA作為治療專項(xiàng)攻克肝癌的孤兒藥認(rèn)定，通過(guò)CFDA批準(zhǔn)治療晚期肝癌的III期臨床試驗(yàn)。Reolysin轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)獲FDA孤兒藥認(rèn)證。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T-vec上市，其是全球范圍內(nèi)授給被認(rèn)可的溶瘤病毒，被批準(zhǔn)用于首次手術(shù)后復(fù)發(fā)的不可切除的侵犯皮膚、皮下和淋巴結(jié)的黑色素瘤患者的局部治療。

    2、技術(shù)痛點(diǎn)：?jiǎn)嗡幆熜л^差

    （1）單藥療效不佳。根據(jù)姚星妹的《溶瘤病毒T-Vec應(yīng)用于腫瘤治療的臨床研究進(jìn)展》，T-vec獲批的III期臨床試驗(yàn)顯示，T-vec的ORR僅有26.4%，而聯(lián)用伊匹單抗后，ORR達(dá)到50%，顯示單藥療效差于聯(lián)用。（2）給藥途徑限制臨床使用。目前，溶瘤病毒的給藥途徑為瘤內(nèi)注射，主要是因?yàn)槿梭w內(nèi)存在常用病毒的膜受體和特異抗體等，會(huì)中和移除溶瘤病毒，而且由于血液的稀釋作用和腫瘤微環(huán)境的抑制作用等，溶瘤病毒難以到達(dá)腫瘤組織。

    3、未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)：聯(lián)合療法和靜脈注射技術(shù)的攻克是未來(lái)兩大研發(fā)方向

    （1）聯(lián)合療法：?jiǎn)嗡幆熜л^差，目前多個(gè)廠商開(kāi)展溶瘤病毒藥物的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)，主要為聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，該聯(lián)合療法已在臨床試驗(yàn)中得到亮眼結(jié)果。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)抑制通路，阻止其對(duì)T細(xì)胞的抑制，相當(dāng)于松開(kāi)免疫“剎車”，發(fā)揮T細(xì)胞正常水平的免疫反應(yīng)清除癌細(xì)胞。而溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染，能夠誘導(dǎo)大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，并且可以將對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑收效甚微的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”，改變腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)免疫療法的抗腫瘤活性。未來(lái)有望直接在病毒基因中插入PD-1類單抗的基因，讓病毒直接表達(dá)PD-1類單抗，降低生產(chǎn)成本。（2）多種治療性基因的插入，通過(guò)多種途徑協(xié)同作用殺傷腫瘤細(xì)胞，溶瘤病毒的有效性有望提高。目前溶瘤病毒已經(jīng)可以進(jìn)行多樣的改造，理論上講，一個(gè)病毒藥物可以攜帶多達(dá)20多個(gè)基因，實(shí)現(xiàn)多途徑殺傷腫瘤細(xì)胞，提高溶瘤病毒的有效性。目前有近百種在研的外源基因，主要分為五類，其中最常見(jiàn)的是Tvec攜帶的免疫刺激因子GM-CSF表達(dá)基因，能夠表達(dá)GM-CFS，提高腺病毒殺傷腫瘤的能力。（3）靜脈注射的研發(fā)。目前溶瘤病毒的主要給藥途徑為腫瘤內(nèi)注射，由于絕大多數(shù)腫瘤、特別時(shí)轉(zhuǎn)移性腫瘤難以通過(guò)直接注射實(shí)現(xiàn)治療目的，只能通過(guò)血管途經(jīng)給藥經(jīng)由血液循環(huán)達(dá)到腫瘤部位，同時(shí)瘤內(nèi)注射的難度較大，會(huì)對(duì)患者造成一定的損傷，因此能夠針對(duì)全身腫瘤，注射難度較小，對(duì)患者創(chuàng)傷較小的靜脈注射臨床適用性更高。目前已有靜脈注射的溶瘤病毒研發(fā)進(jìn)入臨床III期，如OncolyticsBiotech的Reolysin。

    4、競(jìng)爭(zhēng)格局：安進(jìn)引領(lǐng)全球溶瘤病毒的發(fā)展，國(guó)內(nèi)李氏大藥廠較為領(lǐng)先

    （1）從全球來(lái)看，溶瘤病毒領(lǐng)域國(guó)際巨頭和研發(fā)企業(yè)齊頭并進(jìn)。國(guó)際巨頭：憑借資金實(shí)力并購(gòu)布局，安進(jìn)相對(duì)領(lǐng)先。安進(jìn)2011年10億美元收購(gòu)BioVex，2015年T-vec領(lǐng)先上市，具有一定的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)積極開(kāi)展多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)，已有部分臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，療效顯著，因此安進(jìn)有望先從競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。小型研發(fā)企業(yè)：擁有創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，可用于后期的溶瘤病毒藥物的開(kāi)發(fā)，潛力較大。DNAtrix、TocaGen、Advantagene的核心產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入來(lái)臨床Ⅲ期，相對(duì)領(lǐng)先。

全球主要溶瘤病毒研發(fā)企業(yè)

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    （2）國(guó)內(nèi)“自主研發(fā)”和“海外引進(jìn)”齊頭并進(jìn)。海外引進(jìn)：李氏大藥廠的溶瘤病毒已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期，阿諾醫(yī)藥完成Ⅱ期臨床，相對(duì)領(lǐng)先。自主研發(fā)：上海三維生物已有藥物獲批上市，進(jìn)度領(lǐng)先。

    （四）、腫瘤疫苗：個(gè)體化疫苗加強(qiáng)腫瘤治愈希望

    1、最新進(jìn)展：治療性腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，成ASCO年會(huì)的討論熱點(diǎn)。

    2017年，Nature兩篇文章報(bào)道了兩項(xiàng)基于新抗原的個(gè)體化疫苗獨(dú)立試驗(yàn)的積極臨床結(jié)果，針對(duì)腫瘤突變定制的個(gè)性化疫苗，在黑色素瘤患者治療中獲得巨大成功；2018年4月《ScienceTranslationalMedicine》上一文報(bào)道了癌癥疫苗在晚期卵巢癌治療中2年總生存率達(dá)到了100%；治療性腫瘤疫苗成為2018年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)ASCO年會(huì)的討論熱點(diǎn)之一。目前，全球存在多個(gè)腫瘤疫苗的臨床III期在研項(xiàng)目，包括GSK的GSK1572932A等，而已上市藥品中應(yīng)用較廣的有Dendreon的Provenge。

    2、技術(shù)痛點(diǎn)：TAA抗原會(huì)導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象TAA抗原會(huì)導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象。

    在基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展以前，大多腫瘤疫苗以腫瘤關(guān)聯(lián)性抗原（Tumorassociatedantigen,TAA）作為抗原，但由于TAA在正常細(xì)胞中也會(huì)表達(dá)，因此很可能導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，目前已上市的主要腫瘤疫苗產(chǎn)品Provenge即以TAA作為抗原。

    3、未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)：個(gè)性化腫瘤疫苗與聯(lián)合療法有望增強(qiáng)腫瘤疫苗療效

    (1）研發(fā)個(gè)性化腫瘤疫苗、新的抗原運(yùn)載方法：由于腫瘤疫苗抗原的免疫原性弱造成腫瘤免疫耐受，是制約腫瘤疫苗療效的關(guān)鍵因素，而個(gè)性化腫瘤疫苗通過(guò)快速?gòu)牟∪嘶蚪M內(nèi)找到突變的基因或者異常表達(dá)的蛋白來(lái)合理的選擇出適用于疫苗開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)并針對(duì)特異靶點(diǎn)制作疫苗。這會(huì)大大增強(qiáng)腫瘤疫苗的特異性，提升療效。近期在《ScienceTranslationalMedicine》上的一項(xiàng)研究表明，個(gè)性化疫苗已讓一名晚期卵巢癌5年無(wú)癌；2）疫苗聯(lián)合其它免疫治療方案：目前腫瘤疫苗主要與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥，可明顯提高療效。另外腫瘤疫苗與化療藥物、小分子靶向藥物、激素治療等都可聯(lián)用，未來(lái)潛力巨大。

    4、競(jìng)爭(zhēng)格局：全球Provenge獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，國(guó)內(nèi)海欣生物已進(jìn)入臨床III期

    （1）從全球來(lái)看，Dendreon引領(lǐng)治療性癌癥疫苗的發(fā)展。早在2010年Dendreon的Provenge就已獲得FDA的批準(zhǔn)上市。除此之外，全球目前腫瘤疫苗的臨床項(xiàng)目多達(dá)上千個(gè)，適應(yīng)癥多為實(shí)體瘤。其中InovioPharmaceuticals(INO)、AdvaxisInc.、Northwestbio為臨床進(jìn)度較為領(lǐng)先的企業(yè)。

腫瘤疫苗國(guó)外已上市或進(jìn)度靠前的在研項(xiàng)目

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    （2）國(guó)內(nèi)的腫瘤疫苗研究近年來(lái)飛速發(fā)展，企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)相輔相成。國(guó)內(nèi)企業(yè)以海欣生物為例，其針對(duì)結(jié)直腸癌的DC疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。南京新百通過(guò)收購(gòu)Dendreon獲得Sipleucel-T所有權(quán)，目前正在對(duì)其適應(yīng)癥進(jìn)行拓展，爭(zhēng)取用于更早期的前列腺癌患者。其余涉足癌癥疫苗的企業(yè)還有西比曼生物科技（CBMG）。

腫瘤疫苗國(guó)內(nèi)已上市或進(jìn)度靠前的在研項(xiàng)目

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    （五）、眼科領(lǐng)域：用藥需求大，抗炎抗氧化用藥引領(lǐng)發(fā)展潮流，

    眼科領(lǐng)域建議重點(diǎn)關(guān)注干眼病和AMD的眼科用藥。1）干眼病和AMD患病人數(shù)多，產(chǎn)品滲透率低，有較大的未滿足臨床需求。a）干眼病和AMD患病人數(shù)多。根據(jù)國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究，國(guó)內(nèi)干眼病患者約為7500萬(wàn)人，每年大概以25%~30%的速度在增長(zhǎng)，而根據(jù)《中國(guó)城市老年人群中年齡相關(guān)性黃斑變性的患病率》，近年國(guó)內(nèi)50歲以上AMD患者總數(shù)未5082萬(wàn)。b）患者用藥治療滲透率低。人群對(duì)干眼病認(rèn)知程度不足，發(fā)病早期缺乏及時(shí)用藥，用藥滲透率低；另一方面，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局，2017年國(guó)內(nèi)AMD整體用藥滲透率僅為5%。2）治療干眼病和AMD的重磅藥物出現(xiàn)。a）干眼病領(lǐng)域：出現(xiàn)了如Restasis和Xiidra等重大治療藥物，，創(chuàng)新技術(shù)的臨床試驗(yàn)紛紛開(kāi)展；b）AMD領(lǐng)域：2006年，雷珠單抗獲批上市成為治療AMD的重磅藥物，隨后全世界紛紛開(kāi)展AMD藥物的研發(fā)和仿制。

    1、干眼病發(fā)病率高，國(guó)內(nèi)藥物發(fā)展空間較大

    （1）需求端：我國(guó)干眼病的發(fā)病率高達(dá)21%-30%，數(shù)碼設(shè)備的過(guò)度使用和老齡化程度加深將導(dǎo)致更多干眼病患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年全球干眼病的患病率（患干眼病風(fēng)險(xiǎn)人群中的患病人數(shù)比）大約為5%-34%，美國(guó)的患病率較低（7%），而中國(guó)由于地理環(huán)境等因素約有7500萬(wàn)人患干眼病，每年增長(zhǎng)率約為10%，患病率大約為21%-30%。

我國(guó)相較世界其他國(guó)家或地區(qū)干眼癥發(fā)病率較高

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    （2）供給端：國(guó)內(nèi)干眼病藥物相比國(guó)外仍有較大的發(fā)展空間

    干眼病用藥的技術(shù)壁壘高，國(guó)外已領(lǐng)先國(guó)內(nèi)在干眼病市場(chǎng)上出現(xiàn)有治療作用的眼科用藥，且擁有更大的市場(chǎng)規(guī)模。1）技術(shù)壁壘：干眼癥是一種系統(tǒng)性、多因素的疾病，基礎(chǔ)理論研究的缺失使得新藥研發(fā)企業(yè)對(duì)干眼癥機(jī)制了解不完善。2）用藥結(jié)構(gòu)：在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)：目前國(guó)內(nèi)干眼癥用藥主要為玻璃酸鈉以及聚乙烯醇滴眼液。樣本城市公立醫(yī)院國(guó)內(nèi)玻璃酸鈉眼用制劑市場(chǎng)排名第一的是URSAPHARM（市場(chǎng)份額超過(guò)50%）。然而，這兩類干眼病藥只能幫助緩解干眼癥狀和消除炎癥，無(wú)法有效治療干眼病，甚至還帶來(lái)了一定的副作用。而在世界市場(chǎng)，目前有2款產(chǎn)品獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療干眼癥：Allergan公司的環(huán)孢素A滴眼液Restasis和諾華的小分子整合素拮抗劑Xiidra（原為Shire研發(fā)，后被諾華以53億美元收購(gòu)）。在歐洲雖然鹽酸四氫唑啉滴眼液Systane占據(jù)主要市場(chǎng)，但也有環(huán)孢素制劑已經(jīng)上市。3）市場(chǎng)規(guī)模： 2017年美國(guó)干眼病市場(chǎng)規(guī)模為23.7億美元，其中Restasis19.12億，Xiidra4.41億，Systane2,100萬(wàn)。2017年歐洲干眼病市場(chǎng)規(guī)模約為2.2億美元，其中鹽酸四氫唑啉滴眼液Systane占據(jù)98%的市場(chǎng)份額。然而，中國(guó)干眼癥市場(chǎng)規(guī)模2018年僅為1.46億美元。因此，中國(guó)與美國(guó)的干眼病的市場(chǎng)規(guī)模仍有較大差距，未來(lái)國(guó)內(nèi)的干眼病市場(chǎng)仍有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

    2、抗炎抗氧化的干眼病用藥具有更好的治療作用，發(fā)展前景更為廣闊

    干眼病用藥主要包括人工淚液、角膜修復(fù)藥、促黏液蛋白分泌藥、抗炎藥和抗氧化藥，其中抗炎抗氧化藥的治療效果最好。2003年首款抗炎干眼病用藥環(huán)孢素A眼用乳劑（Restasis）上市。在抗炎干眼病用藥上，目前全球干眼病治療的最主要用藥：艾爾建的環(huán)孢素A眼用乳劑Restasis和諾華的Lifitegrast滴眼液Xiidra都是通過(guò)消除炎癥以達(dá)到干眼病的治療作用。Restasis主要是通過(guò)抑制淚腺腺泡細(xì)胞核結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡，抑制眼表炎癥。

    Xiidra則可與白細(xì)胞表面的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）結(jié)合，阻斷LFA-1與其同源配體胞間粘附分子-1（ICAM-1）的相互作用，防止炎癥發(fā)生。在抗氧化干眼病用藥上，億勝生物科技的SKQ1眼科用藥在美國(guó)已經(jīng)進(jìn)入到臨床Ⅲ期。SKQ1可進(jìn)入ROS聚集最多的線粒體內(nèi)清除ROS，通過(guò)靶向阻斷眼部氧化應(yīng)激反應(yīng)，可在減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí)改善眼組織退化、淚液質(zhì)量下降等問(wèn)題。

    干眼病臨床用藥主要分為五類種

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    3、國(guó)內(nèi)外干眼病市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局良好，多家企業(yè)布局創(chuàng)新干眼病用藥

    （1）國(guó)外干眼病市場(chǎng)群雄并起，創(chuàng)新干眼病用藥未來(lái)可期國(guó)外已有四家企業(yè)成功研發(fā)出對(duì)干眼病有更好治療作用的眼科用藥，競(jìng)爭(zhēng)激烈。1）艾爾建的環(huán)孢素A眼用乳劑Restasis在2003年獲FDA批準(zhǔn)上市，是世界首款對(duì)干眼病有更好治療作用的眼科用藥，目前仍占據(jù)超過(guò)40%的市場(chǎng)份額。2）諾華的Lifitegrast滴眼液Xiidra在2016年獲FDA批準(zhǔn)上市，是世界首款用于干眼病治療的小分子整合素抑制劑。3）參天制藥的環(huán)孢素仿制藥Ikervis2015年獲歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，是歐洲首款環(huán)孢素制劑。4）印度太陽(yáng)制藥的Cequa獲FDA批準(zhǔn)用于干眼癥患者的治療，是首個(gè)也是唯一一個(gè)結(jié)合了環(huán)孢素A和納米膠束技術(shù)的干眼癥治療藥物。這種創(chuàng)新性的納米膠束配方允許環(huán)孢素A分子克服溶解度方面的挑戰(zhàn)，穿透眼睛的水層，并能防止活性親脂性分子在滲透之前釋放。

國(guó)外研究對(duì)干眼病有治療作用藥物企業(yè)較多企

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    養(yǎng)眼用凝膠用于神經(jīng)麻痹性角膜炎，暴露性角膜炎等原因引起的干眼癥，是一種處方藥。2）盈潤(rùn)滴眼液用于滋潤(rùn)淚液分泌不足的眼睛，是一種非處方藥。但是，目前興齊眼藥對(duì)干眼病新藥的研發(fā)較為缺乏。億勝生物科技干眼病用藥包括四種：1）貝復(fù)舒滴眼液是全球首個(gè)上市的rb-bFGF滴眼液，用于輕中度干眼??；2）貝復(fù)舒眼用凝膠用于角膜損傷性干眼病。3）不含防腐劑的玻璃酸鈉滴眼液于2008年上市，對(duì)眼睛無(wú)刺激性。4）SKQ1是2018年7月億勝生物科技與生物科技公司MitotechS.A.全球共同開(kāi)發(fā)的干眼病新藥，目前公司投資1650萬(wàn)美元用于SkQ1滴眼液在美國(guó)FDA進(jìn)行的第一階段Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    （六）、AMD：老年人致盲主因，抗VEGF抑制劑推動(dòng)市場(chǎng)快速增長(zhǎng)，AMD用藥邁入新征程

    1、2014年AMD全球患者數(shù)超1.7億，wAMD（濕性AMD）在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已成為55歲以上人群失明的首要原因。
年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）又稱為老年黃斑變性，是一種視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的退行性病變。AMD分為濕性AMD（存在脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜色素上皮脫離和盤狀纖維化等）和干性AMD（存在軟性玻璃膜疣、地圖狀萎縮等），濕性AMD（wAMD）相較干性AMD對(duì)視力有更嚴(yán)重的損害，包括導(dǎo)致更快的視力下降，以及更高的致盲率。wAMD占AMD總病例數(shù)的10%-15%左右，但導(dǎo)致了80%-90%由AMD致盲的病例，干性AMD可能轉(zhuǎn)化為濕性AMD。受到全球人口增長(zhǎng)和老齡化加劇的影響，全球范圍內(nèi)AMD的病例數(shù)呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)。2014年AMD全球患者數(shù)超1.7億，全球AMD總患病率為8.69%。不同地理區(qū)域人群中AMD患病率也存在差距，歐洲人群患病率為12.3%，亞洲人群患病率7.4%。根據(jù)預(yù)測(cè)，2020年全球AMD病例數(shù)將達(dá)到1.96億，2040年將增加到2.88億。AMD在歐美國(guó)家發(fā)病和致盲形勢(shì)更為嚴(yán)重，以美國(guó)為例，美國(guó)2010年AMD患病人數(shù)達(dá)207萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年患病人數(shù)超366萬(wàn)人。另外，美國(guó)因AMD致盲的患者超過(guò)青光眼、白內(nèi)障、糖尿

國(guó)內(nèi)多企業(yè)布局研究干眼病眼科用藥

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    年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）又稱為老年黃斑變性，是一種視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的退行性病變。AMD分為濕性AMD（存在脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜色素上皮脫離和盤狀纖維化等）和干性AMD（存在軟性玻璃膜疣、地圖狀萎縮等），濕性AMD（wAMD）相較干性AMD對(duì)視力有更嚴(yán)重的損害，包括導(dǎo)致更快的視力下降，以及更高的致盲率。wAMD占AMD總病例數(shù)的10%-15%左右，但導(dǎo)致了80%-90%由AMD致盲的病例，干性AMD可能轉(zhuǎn)化為濕性AMD。受到全球人口增長(zhǎng)和老齡化加劇的影響，全球范圍內(nèi)AMD的病例數(shù)呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)。2014年AMD全球患者數(shù)超1.7億，全球AMD總患病率為8.69%。不同地理區(qū)域人群中AMD患病率也存在差距，歐洲人群患病率為12.3%，亞洲人群患病率7.4%。根據(jù)預(yù)測(cè)，2020年全球AMD病例數(shù)將達(dá)到1.96億，2040年將增加到2.88億。AMD在歐美國(guó)家發(fā)病和致盲形勢(shì)更為嚴(yán)重，以美國(guó)為例，美國(guó)2010年AMD患病人數(shù)達(dá)207萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年患病人數(shù)超366萬(wàn)人。另外，美國(guó)因AMD致盲的患者超過(guò)青光眼、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DME）三種常見(jiàn)眼病致盲總和。

2014-2040年全球各地區(qū)AMD發(fā)病病例數(shù)快速增長(zhǎng)（單位：百萬(wàn)例）

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    2、抗VEGF藥物推動(dòng)wAMD治療快速發(fā)展，預(yù)計(jì)2023年國(guó)內(nèi)wAMD用藥市場(chǎng)空間可達(dá)68.7億元

    （1）抗VEGF藥物占據(jù)全球抗新生血管眼藥95%以上市場(chǎng)份額，推動(dòng)wAMD治療快速發(fā)展

    抗VEGF藥物已成為包括wAMD在內(nèi)的眼底新生血管病主要治療藥物，占據(jù)全球95%以上市場(chǎng)份額，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額達(dá)99%，2017年雷珠單抗和康柏西普進(jìn)入醫(yī)保后同比增速分別提升14.39和3.73個(gè)百分點(diǎn)。1）wAMD藥物全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)72.6億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)1.41億美元：全球市場(chǎng)上：全球樣本醫(yī)院抗血管生成眼藥市場(chǎng)增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯。2018年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)72.6億美元，同比增長(zhǎng)17.5%。其中雷珠單抗占據(jù)55%份額，阿柏西普占據(jù)40%市場(chǎng)份額，維替泊芬占1%，其它藥物占4%，抗VEGF藥物雷珠單抗及阿柏西普總占比達(dá)95%，占據(jù)包括wAMD在內(nèi)的抗血管生成眼藥的絕大多數(shù)市場(chǎng)份額。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上：國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院抗血管生成眼藥市場(chǎng)持續(xù)快速增長(zhǎng)。2018年達(dá)1.41億美元，同比增長(zhǎng)36.1%。其中雷珠單抗占據(jù)51%份額，康柏西普占據(jù)46%份額，阿柏西普占據(jù)3%市場(chǎng)份額，抗VEGF類藥物占據(jù)包括wAMD在內(nèi)的抗新生血管眼藥市場(chǎng)99%的份額，占據(jù)絕對(duì)主導(dǎo)地位。2）wAMD藥物進(jìn)入醫(yī)保目錄后銷售額增速提升。從滲透情況來(lái)看，2017年雷珠單抗和康柏西普對(duì)wAMD的治療進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，大幅降低患者用藥負(fù)擔(dān)（按推薦治療方案計(jì)算，康柏西普年治療費(fèi)用由40350降至17760元，雷珠單抗費(fèi)用從11.7萬(wàn)元降低至52400元），加入醫(yī)保后，2018年雷珠單抗銷售額同比增速提升14.39個(gè)百分點(diǎn)，康柏西普銷售額同比增速提升3.73個(gè)百分點(diǎn)，預(yù)計(jì)對(duì)wAMD患者的大幅減負(fù)將在之后數(shù)年大幅提高wAMD患者的治療滲透率，持續(xù)推動(dòng)國(guó)內(nèi)抗VEGF藥物用于wAMD的整體市場(chǎng)規(guī)模的增長(zhǎng)。

全球樣本醫(yī)院抗血管生成眼藥市場(chǎng)保持增長(zhǎng)趨勢(shì)（單位：億美元）

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    全國(guó)樣本醫(yī)院抗血管生成眼藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng)（單位：百萬(wàn)美元）

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2018年抗VEGF藥物主導(dǎo)全球樣本醫(yī)院抗新生血管眼藥市場(chǎng)（單位：億美元）

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2018年抗VEGF藥物主導(dǎo)全國(guó)樣本醫(yī)院抗新生血管眼藥市場(chǎng)（單位：百萬(wàn)美元）

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    （2）提高療效及順應(yīng)性是AMD新藥未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)

    通過(guò)新靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)或聯(lián)用等提高藥物療效并提高患者對(duì)藥物的反應(yīng)是wAMD藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。盡管目前抗VEGF類治療wAMD藥物一般具有較明顯的療效，但也存在部分患者對(duì)藥物反應(yīng)不佳。如臨床使用中部分患者對(duì)VEGF靶點(diǎn)藥不敏感，在多針注射后仍不能顯著提高視力。針對(duì)此問(wèn)題，開(kāi)發(fā)出新靶點(diǎn)或同時(shí)作用于多靶點(diǎn)的藥物是目前一個(gè)研發(fā)方向，如血管生成素Ang-2靶點(diǎn)。Ang-TIE通路被認(rèn)為可作為治療干預(yù)系統(tǒng)，可能是血管生成和炎癥通路的重要環(huán)節(jié)。目前在研產(chǎn)品RG7716產(chǎn)品，即同時(shí)抑制Ang-2和VEGF-A靶點(diǎn)，有望減少用藥頻次并提高療效，已處于臨床三期。另外，抗內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與抗VEGF聯(lián)用，抗補(bǔ)體與抗VEGF雙特異性抗體的多靶點(diǎn)聯(lián)用方法目前均有臨床項(xiàng)目在研?；蛑委熆赡芨镜貜幕?qū)用鎸?shí)現(xiàn)精確的治療目標(biāo)，可通過(guò)一次性治療減少對(duì)抗VEGF頻繁注射的依賴性。如現(xiàn)在在研產(chǎn)品RGX-314，使用腺相關(guān)病毒來(lái)提供相關(guān)基因，這種基因編碼的蛋白質(zhì)可以中和VEGF活性，由此可以對(duì)抗因新血管而引起的視力喪失并減少對(duì)抗VEGF眼內(nèi)注射藥物的需求。另一個(gè)在研基因療法項(xiàng)目ADVM-022，以單次玻璃體內(nèi)注射方式給藥的形式，使用一種攜帶一個(gè)阿柏西普解碼片段的載體微管(AAV.7m8)，其目標(biāo)是提供持續(xù)的、達(dá)到治療水平的阿柏西普，并最小化注射抗-VEGF的負(fù)擔(dān)。改變給藥途徑可提高治療的順應(yīng)性和方便性，是另一研發(fā)方向。目前阿柏西普、雷珠單抗和康柏西普給藥方式均為玻璃體內(nèi)多次注射，能較為精準(zhǔn)地被目標(biāo)作用部位吸收。但玻璃體內(nèi)注射有一定的風(fēng)險(xiǎn)，且注射后有防止感染等護(hù)理需求，從方便性和患者順應(yīng)性上來(lái)說(shuō)有提升空間。因此改變給藥方式為口服或滴眼液等方式是研發(fā)方向。干性AMD治療仍缺少有效方法，通過(guò)干細(xì)胞移植治療是一研發(fā)趨勢(shì)。盡管干性AMD致盲率較低，治療藥物需求不及wAMD迫切，但目前干性AMD仍缺少有效的治療方法。因此，針對(duì)干性AMD治療的方法也是AMD治療研發(fā)領(lǐng)域的研發(fā)趨勢(shì)。目前比較前沿的研究是通過(guò)干細(xì)胞的移植治療晚期干性AMD也有通過(guò)基因治療的手法抑制此病的發(fā)生及發(fā)展。

    （3）預(yù)計(jì)2023年國(guó)內(nèi)wAMD用藥市場(chǎng)空間可達(dá)68.7億元

    我國(guó)目前AMD治療滲透率不高，市場(chǎng)仍有較大發(fā)展空間。由于干性AMD目前無(wú)有效治療藥物上市，因此僅估算wAMD治療市場(chǎng)空間，參考報(bào)告《干眼病“藍(lán)海”待掘金，AMD用藥邁入新征程》，預(yù)計(jì)我國(guó)2023年wAMD市場(chǎng)空間在中性情況下約為68.7億元。

    3、國(guó)外AMD市場(chǎng)以諾華(羅氏)與再生元(拜耳)為龍頭，國(guó)內(nèi)以康弘藥業(yè)為首加緊研發(fā)

    在國(guó)外AMD市場(chǎng)上，諾華與羅氏憑借雷珠單抗、再生元與拜耳憑借阿柏西普成為AMD領(lǐng)域的霸主。1）諾華和基因泰克（2009年被羅氏收購(gòu)）合作開(kāi)發(fā)了世界首款用于治療AMD的VEGF抑制劑雷珠單抗，在2006年產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)后市場(chǎng)表現(xiàn)較好，諾華和羅氏也憑此成為wAMD治療藥物的龍頭，目前在國(guó)外獲批適應(yīng)癥DME、RVO、wAMD、DR、MYOPIC-CNV。2）2011年由再生元開(kāi)發(fā)的阿柏西普獲FDA批準(zhǔn)上市，目前國(guó)外獲批適應(yīng)癥為wAMD、CRVO、DME、DR，拜耳取得除美國(guó)外全球銷售權(quán)。產(chǎn)品上市后市場(chǎng)表現(xiàn)良好，迅速擠壓市面上包括雷珠單抗在內(nèi)的其他產(chǎn)品，使再生元和拜耳成為wAMD市場(chǎng)的又一龍頭。雖然目前諾華（羅氏）在wAMD市場(chǎng)上被再生元（拜耳）趕超，但諾華已布局新一代AMD藥物RTH285。其主要成分是抑制VEGF受體活化的人源化單鏈抗體片段，今年已進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充試驗(yàn)，證明新藥物在最佳矯正視力（BCVA）上對(duì)阿柏西普的非劣效性，以及在視網(wǎng)膜積液減少上更具優(yōu)勢(shì)，上市可期。羅氏也已布局RG7716產(chǎn)品，同時(shí)抑制Ang-2和VEGF-A靶點(diǎn)，有望減少用藥頻次并提高療效，已進(jìn)入臨床三期。因此，總體上國(guó)外AMD市場(chǎng)諾華(羅氏)和再生元(拜耳)是毫無(wú)疑問(wèn)的領(lǐng)導(dǎo)者。

國(guó)外多企業(yè)布局研發(fā)AMD新藥物或新療法責(zé)任方藥物或研究題目

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    康弘藥業(yè)為國(guó)內(nèi)AMD治療領(lǐng)域的龍頭，康柏西普具有廣闊的發(fā)展前景。康弘藥業(yè)是國(guó)內(nèi)AMD治療領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，拳頭產(chǎn)品康柏西普在2013年成功獲批為國(guó)內(nèi)I類生物創(chuàng)新藥，并憑此成為國(guó)內(nèi)AMD治療領(lǐng)域的龍頭。此外，康弘藥業(yè)已取得康柏西普美國(guó)三期臨床試驗(yàn)批件，并在國(guó)內(nèi)布局了用于息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（臨床Ⅳ期）、RVO（臨床Ⅲ期）、繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的黃斑水腫（臨床Ⅱ期）、角膜新生血管（臨床Ⅰ期）的臨床研究，有望獲批更多適應(yīng)癥并打開(kāi)國(guó)內(nèi)外相關(guān)病癥的眼科用藥市場(chǎng)，保持其龍頭地位。

國(guó)內(nèi)多企業(yè)布局研發(fā)AMD藥物申

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