全球及中國(guó)PARP抑制劑行業(yè)上市情況及市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)[圖]

    合成致死概念自1946年提出以來，逐步成為腫瘤治療的熱門研究方向之一，2005年，PARP抑制劑與BRCA基因突變的“合成致死”效應(yīng)被證實(shí)后，針對(duì)PARP抑制劑靶向治療BRCA突變的腫瘤的研究涌現(xiàn)；但在2011年，被寄予厚望的賽諾菲Iniparib治療三陰乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)失敗，奧拉帕利針對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的II期臨床中期數(shù)據(jù)顯示其在總生存期上也無明顯優(yōu)勢(shì)，嚴(yán)重打擊了PARP抑制劑的研發(fā)熱情，多個(gè)藥企暫停PARP抑制劑的研究。后來發(fā)現(xiàn)Iniparib失敗的主要原因是其抑制PARP的作用并不明顯，并不是真正的PARP抑制劑，PARP抑制劑希望重燃。奧拉帕利II期結(jié)果不佳的原因可能是入組患者人群較為廣泛，通過對(duì)亞組的分析，阿斯利康繼續(xù)推進(jìn)針對(duì)BRCA突變患者亞組的III期研究。最終，2014年P(guān)ARP抑制劑“死而復(fù)生”，阿斯利康的奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)用于BRCA突變卵巢癌三線及以上治療，成為全球首個(gè)按合成致死理念設(shè)計(jì)并獲批的PARP抑制劑。此后多個(gè)PARP抑制劑獲批上市，PARP抑制劑已成為乳腺癌、卵巢癌等疾病藥物研發(fā)的熱門方向，與其他療法聯(lián)合上也很有前景，是多個(gè)國(guó)內(nèi)藥企的熱門研究領(lǐng)域。

PARP抑制劑研發(fā)歷史

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    HRR基因突變出現(xiàn)在多種腫瘤中，PARP抑制劑有成為廣譜抗癌藥的潛力。理論上，針對(duì)HRR缺陷的患者，均可以通過PARP抑制劑阻斷單鏈修復(fù)途徑，利用合成致死原理殺傷腫瘤細(xì)胞。HRR基因突變?cè)诙喾N腫瘤患者中出現(xiàn)，其中卵巢癌、胃癌、乳腺癌等患者中最為常見，在美國(guó)卵巢漿液性囊腺癌患者中，存在同源重組基因突變的比例超過20%，在胃癌、乳腺癌、腎癌、宮頸癌、肺癌、肝癌等多各癌種患者中都有一定比例的突變率，因此，PARP抑制劑在多各癌種中都有可能發(fā)揮作用。

    PARP抑制劑是目前最成功的實(shí)現(xiàn)合成致死原理的腫瘤靶向藥。單鏈斷裂（SSB）和雙鏈斷裂（DSB）是DNA損傷中最嚴(yán)重的損傷。SSB的修復(fù)主要由PARP（poly-ADPribosepolymerase，多聚ADP核糖聚合酶）介導(dǎo)，DSB的修復(fù)有非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HRR）兩種形式，BRCA1/2是介導(dǎo)HRR的重要因子。SSB和DSB的兩種修復(fù)機(jī)制保障遺傳物質(zhì)復(fù)制、細(xì)胞分裂等過程的順利進(jìn)行，其中的一種修復(fù)過程障礙時(shí)，另一種機(jī)制可以代償。

美國(guó)人群同源重組相關(guān)基因突變發(fā)生率

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    目前FDA批準(zhǔn)上市的PARP抑制劑共有4個(gè)，包括奧拉帕利（Olaparib）、魯卡帕利（Rucatinib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）。主要適應(yīng)癥有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等，針對(duì)前列腺癌、胃癌、肺癌的臨床研究也在進(jìn)行中。

全球已上市PARP抑制劑

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    智研咨詢發(fā)布的《2020-2026年中國(guó)抑制劑行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀調(diào)研及市場(chǎng)發(fā)展前景報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示：考慮到PARP抑制劑整體上市時(shí)間較短，卵巢癌適應(yīng)癥仍有很大上升空間；乳腺癌和胰腺癌新近獲批，給后續(xù)增長(zhǎng)再添動(dòng)力；前列腺癌III期取得陽性結(jié)果，胃癌、肺癌等大癌種也進(jìn)行到III期臨床，此外還有十余個(gè)適應(yīng)癥在探索當(dāng)中，PARP抑制劑未來市場(chǎng)將得到極大的拓展。預(yù)測(cè)僅考慮目前已獲批的4個(gè)品種，到2023年全球PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將超過45億美元。

四大PARP抑制劑2015-2023全球銷售額（單位：億美元）

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三大PARP抑制劑二線卵巢癌維持治療市場(chǎng)份額

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全球已上市PARP抑制劑適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)時(shí)間

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    目前國(guó)內(nèi)共獲批兩款PARP抑制劑，首先針對(duì)卵巢癌適應(yīng)癥，奧拉帕利經(jīng)談判納入醫(yī)保，有望快速放量。奧拉帕利用于復(fù)發(fā)性卵巢癌成年患者維持治療的適應(yīng)癥2018年8月率先在國(guó)內(nèi)獲批，成為首個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的PARP抑制劑，并于2019年12月獲批用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

    未來將持續(xù)拓展適應(yīng)癥，PARP抑制劑用于乳腺癌和胰腺癌治療的適應(yīng)癥已獲得FDA批準(zhǔn)，前列腺癌III期臨床試驗(yàn)也取得陽性結(jié)果，未來有望陸續(xù)獲批。PARP抑制劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模有望超過30億元。如果再考慮非BRCA突變患者、其他適應(yīng)癥、存量患者、聯(lián)合用藥等，PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模還有非常大的空間。

以?shī)W拉帕利為代表的PARP抑制劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模測(cè)算（僅考慮BRCA突變）

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    考慮潛在適應(yīng)癥，PARP抑制劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模超過250億元。上述測(cè)算僅包括BRCA突變、有明確臨床結(jié)果的適應(yīng)癥，如果考慮HRR突變，根據(jù)NatureCommunications數(shù)據(jù)，美國(guó)人群中BRCA突變占HRR突變40%，按此估算國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌市場(chǎng)規(guī)模在83億元。包括胃癌、肺癌、食管癌在內(nèi)的其他在研適應(yīng)癥市場(chǎng)規(guī)模在170億元以上，合計(jì)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)250億元。此外，PARP抑制劑在存量患者中還有使用空間，再考慮非HRR突變?nèi)巳?，PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模還有更大空間。

PARP抑制劑潛在適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模

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    仿制藥研發(fā)如火如荼，創(chuàng)新藥仍有銷售時(shí)間。目前國(guó)內(nèi)共9家企業(yè)針對(duì)海外已上市PARP抑制劑開展仿制工作，全部為奧拉帕利仿制藥，其中正大天晴、瑞陽制藥、羅欣藥業(yè)已獲批臨床。

奧拉帕利仿制藥申請(qǐng)進(jìn)展

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