2019年全球及中國(guó)ADC藥物發(fā)展歷程及市場(chǎng)發(fā)展空間預(yù)測(cè)分析[圖]

ADC藥物文爭(zhēng) 2020-01-07 06:20 來(lái)源：智研咨詢

ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈和細(xì)胞毒性小分子藥物三部分組成。小分子藥物通過(guò)偶聯(lián)鏈連接至單抗，ADC藥物依靠單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的特異性和靶向性，達(dá)到腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，偶聯(lián)鏈在細(xì)胞內(nèi)低PH值或溶酶體蛋白作用下斷裂，釋放出細(xì)胞毒藥物。ADC藥物的出現(xiàn)填補(bǔ)了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，提高了藥物的特異性并改善了治療窗口。

ADC藥物的概念早在1960s就已經(jīng)出現(xiàn)，目前全球共有5種ADC藥物獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市，其中T-DMI是唯一一種獲批用于實(shí)體瘤治療的ADC藥物，2018年銷售額為9.79億瑞士法郎。

一、發(fā)展歷程

ADC藥物發(fā)展至今已經(jīng)經(jīng)歷了三代，第一代為2000年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)ADC藥物gemtuzumabozogamicin，該藥物由靶向CD33的單抗和calicheamicin偶聯(lián)形成，適應(yīng)癥為急性髓性白血?。ˋML）,但由于該藥物的linker中含有在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定的腙鍵且靶點(diǎn)的特異性不強(qiáng)，在上市后的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與化療相比，該藥物與化療聯(lián)合治療并沒(méi)有提高生存率，致死毒性反而更高，因此該藥物于2010年被輝瑞主動(dòng)撤市。但在經(jīng)歷劑量調(diào)整/補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)后于2017年重新獲得FDA批準(zhǔn)上市。

第二代ADC藥物為2011年上市的brentuximabvedotin（靶向CD30）和2013年上市的trastuzumabemtansine（即T-DM1，靶向HER2），這兩個(gè)藥物也是目前僅有的被FDA和EMDA批準(zhǔn)上市的藥物。其中T-DMI為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于實(shí)體瘤治療的ADC藥物。與第一代ADC藥物相比，第二代ADC采用了結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定的linker，安全性更好；同時(shí)也選擇了毒性更高的小分子藥物，有效性更好。但第二代ADC藥物仍存在著DAR值不均一的問(wèn)題，由于藥物實(shí)際上是包含了未結(jié)合小分子的抗體、部分結(jié)合小分子的抗體和過(guò)結(jié)合小分子的抗體的混合物。未結(jié)合小分子的抗體會(huì)與其他抗體競(jìng)爭(zhēng)抗原結(jié)合位點(diǎn)，從而降低ADC藥物的活性；另一方面藥物與抗體的過(guò)度結(jié)合也會(huì)導(dǎo)致抗體聚集、穩(wěn)定性下降、非特異性毒性增長(zhǎng)，半衰期降低等問(wèn)題。此外第二代ADC藥物還存在治療窗口（即最低有效劑量和最高耐受劑量間的差值）狹窄的問(wèn)題，主要是由脫靶后毒性產(chǎn)生。

目前有多個(gè)第三代ADC藥物如Vadastuximabtalirine、IMGN779和MEDI4276等陸續(xù)進(jìn)入到不同臨床階段。與第二代ADC藥物相比，第三代ADC藥物DAR值多為2-4，不含有未結(jié)合小分子的抗體，藥物的穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)均有所提高，在血液中的解離減少，藥物的“治療窗口”（即最低有效劑量和最高耐受劑量）也得到了延長(zhǎng)。藥物的療效得到提高，而毒性得到降低。

歷代ADC藥物介紹