2018-2019年10月中國HPV疫苗行業(yè)市場供需現(xiàn)狀、市場發(fā)展前景及市場競爭格局分析[圖]

    一、HPV疫苗：代理品種高價優(yōu)勢明顯，廣闊存量市場確保未來高增長

    宮頸癌是致死率僅次于卵巢癌的女性生殖道惡性腫瘤，我國婦女患宮頸癌的比例為15/10萬，是僅次于智利的全球第二大宮頸癌高發(fā)國家。全球每年新發(fā)病例接近60萬人，死亡約30萬人。目前國內(nèi)患者約40萬人，每年新增14萬人，居女性生殖道腫瘤首位。我國的宮頸癌死亡率為11.34%，在西部地區(qū)，宮頸癌居女性癌癥死亡率之首。

    人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌之間具有高相關(guān)性。1995年國際癌癥研究協(xié)會（IARC）認(rèn)定HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因，臨床證明，幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都是HPV感染所引起，HPV感染不僅僅導(dǎo)致宮頸癌，85-90%的肛門癌、70-75%的陰道癌、30%的外陰癌也與HPV感染密切相關(guān)。

HPV感染導(dǎo)致宮頸癌機(jī)理示意圖

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全球HPV16/18感染率情況

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    HPV感染非常普遍，有性生活的女性一生中感染過一種HPV的可能性高達(dá)40%-80%。但是超過80%的HPV感染8個月內(nèi)會自然清除，并不是感染了HPV就一定會發(fā)展成宮頸癌。HPV有100多種亞型，分為低危型和高危型，只有高危型HPV的持續(xù)感染，才會進(jìn)展為惡性病變。HPV16、18是最主要的高危型HPV，70%的宮頸癌都是由這兩種HPV亞型導(dǎo)致的，HPV31、33、45、52與58等其他高危亞型可導(dǎo)致另外20%左右的宮頸癌。另外，低危亞型HPV6、11主要與肛門癌與生殖器疣相關(guān)。因此，只要預(yù)防高危型HPV的持續(xù)感染，就能很大程度上預(yù)防宮頸癌。

    HPV疫苗是全球第一個用于預(yù)防腫瘤的疫苗，預(yù)防效果顯著且相對安全。HPV疫苗可分為預(yù)防性和治療性兩類，其中預(yù)防性HPV疫苗已經(jīng)上市，治療性HPV疫苗則還處于臨床研發(fā)階段。目前，全球上市的HPV疫苗主要有GSK的二價疫苗Cervarix以及默沙東的四價與九價疫苗Gardasil和Gardasil9。二價、四價、九價HPV疫苗分別對70%、70%、92%的宮頸癌有顯著預(yù)防效果，另外四價與九價HPV疫苗由于覆蓋6、11兩個低危亞型，還可以預(yù)防男性與女性的肛門癌以及生殖器疣。HPV疫苗是利用病毒上的一種特別的蛋白質(zhì)外殼，來引發(fā)人體的免疫力，疫苗本身不是病毒而是蛋白，沒有病毒的功能，不會造成病毒感染，因此接種相對安全。

國內(nèi)外獲批上市的HPV疫苗信息對比

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    自HPV疫苗上市以來，眾多國際臨床試驗對HPV疫苗的有效性及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評估，并普遍認(rèn)為HPV疫苗安全有效。其中，一項九價HPV疫苗與四價HPV疫苗的非劣效試驗表明，四價和九價HPV疫苗的血清陽轉(zhuǎn)率均接近100%，抗體應(yīng)答水平是自然感染的數(shù)倍。HPV疫苗對未感染個體的保護(hù)率更高，但依舊能夠為既往感染者的其他未感染亞型提供保護(hù)。

16-26歲女性接種四價或九價HPV疫苗后的血清陽性率和幾何平均效價

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    截止2018年1月26日，全球共有79個國家將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃，相較于2017年增加11個國家，多為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家與地區(qū)。考慮到HPV疫苗較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值，我們預(yù)計，未來將會有更多的國家或地區(qū)將其納入國家免疫規(guī)劃。

HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃情況（截至18年1月26日）

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    美國是全球最早將HPV納入國家免疫規(guī)劃的國家，其于2007年正式將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃，2010年將推薦人群由11-12歲女性拓展至所有11-12歲青少年，并一直致力于18-26歲成年人群的HPV疫苗補(bǔ)種。由于美國將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃且由多種商業(yè)醫(yī)療保險覆蓋，因此HPV疫苗接種率較高。2017年美國13-17歲青少年中，女性和男性至少接種1劑HPV疫苗的比例分別為68.6%和62.6%，19-26歲成年人群中，女性和男性至少接種1劑HPV疫苗的比例分別為51.5%和21.2%，上升趨勢明顯。

    受益于上市國家數(shù)量的增加以及適齡人群接種率的不斷上升，HPV疫苗全球銷售整體呈上升趨勢。2018年全球HPV疫苗市場規(guī)模超過33億美元，是全球銷售額僅次于13價肺炎結(jié)合疫苗的重磅品種。其中，默沙東的四價和九價HPV疫苗因價位優(yōu)勢更受市場認(rèn)可，競爭優(yōu)勢明顯，2018年市場占有率超過95%。近兩年，全球HPV疫苗銷售額的快速增長與中國市場放量密不可分，2017年二價HPV疫苗在中國的銷售帶動其銷售增速達(dá)到65%，2018年四價HPV疫苗在中國的快速放量帶動其銷售增速達(dá)到37%。由于中國存量市場巨大，我們預(yù)計未來幾年默沙東的四價和九價HPV疫苗仍將保持快速增長。

2006-2018年全球已上市HPV疫苗銷售額變化趨勢

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    目前，全球上市的三種HPV疫苗均已在國內(nèi)獲批上市，其中二價、四價、九價HPV疫苗的國內(nèi)上市時間分別為2016年7月、2017年5月和2018年4月，而默沙東四價和九價HPV疫苗的國內(nèi)銷售由公司獨(dú)家代理。

    二、HPV疫苗在發(fā)達(dá)國家取得的成就

    由于宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病是全球重要的公共衛(wèi)生問題，所以WHO建議將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。截止到2019年2月15日，全球已有92個國家或地區(qū)將HPV疫苗接種納入免疫規(guī)劃，參加該免疫規(guī)劃的人群主要為9~14歲性活躍前的女孩。在一些國家中，HPV疫苗的免疫規(guī)劃項目已取得卓越成就。

    蘇格蘭地區(qū)HPV免疫規(guī)劃項目自2008年開始，使用二價HPV疫苗希瑞適，對該地區(qū)12~18歲的女性進(jìn)行HPV疫苗接種，12~13歲女孩的HPV疫苗接種覆蓋率超過90%。隨著二價HPV疫苗接種覆蓋率的提高，HPV的流行率顯著下降。對于12~13歲的女孩，與接種前隊列相比，HPV16/18的流行率下降了89%（95%CI85.1%~92.3%）；除了疫苗型HPV16/18的流行率下降以外，二價HPV疫苗還觀察到了交叉保護(hù)的效果，非疫苗型HPV31/33/45的流行率下降了85%（95%CI77.3%~90.9%）；此外，由于二價HPV疫苗的高覆蓋率，對于未接種二價HPV疫苗的人群還產(chǎn)生了群體保護(hù)效應(yīng)，該部分未接種人群HPV16/18及HPV31/33/45的感染風(fēng)險分別下降了87%（95%CI72%~94%）和55%（95%CI11%~77%）。隨著二價HPV疫苗接種覆蓋率的升高，宮頸病變的檢出率顯著下降。與未接種人群相比，在12~13歲時全程接種疫苗的女性中，雙價HPV疫苗對于宮預(yù)上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）3級及以上的保護(hù)效果可達(dá)86%（95%CI75%~92%）。值得一提的是，與接種前隊列相比，在研究中最年輕的女性隊列中，無論其是否接種疫苗，CIN3+的發(fā)生率均大幅下降（發(fā)生率從0.59%下降到0.06%，降幅達(dá)89%），表明HPV傳播的阻斷在蘇格蘭產(chǎn)生了顯著的群體保護(hù)效果。

    在澳大利亞，HPV疫苗的接種方面領(lǐng)先于其他國家，澳大利亞或成為首個免于該疾病困擾的國家。2007年，澳大利亞聯(lián)邦政府開始為12~13歲的女孩免費(fèi)提供疫苗，并于2013年將該計劃擴(kuò)大到男孩。2016年，78.6％的15歲女孩和72.9％的15歲男孩已經(jīng)接種疫苗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2005—2015年期間，18~24歲婦女的HPV流行率從22.7％下降至1.1％。最近的一份聲明指出，宮頸癌將在40年內(nèi)被消除，不再成為公共健康威脅。

    三、高價疫苗優(yōu)勢明顯，國內(nèi)銷售供不應(yīng)求

    在美國市場，高價HPV疫苗對低價疫苗形成明顯的市場替代。二價HPV疫苗于2010年在美國上市，2016年便因銷量過低退出美國市場；2016年九價HPV疫苗被納入國家免疫規(guī)劃后，美國兒童疫苗基金便不再采購四價HPV疫苗。從銷售端來看，默沙東的四價和九價HPV疫苗同樣競爭優(yōu)勢明顯，其2018年全球市場占有率超過95%。

    在國內(nèi)市場，三大HPV疫苗自上市以來均實現(xiàn)快速放量，2018年二價、四價、九價HPV疫苗的批簽發(fā)量分別為211萬、380萬和122萬支，對應(yīng)銷售額12.3億、30.3億和15.8億元。但與美國市場相似，高價HPV疫苗在我國同樣對低價疫苗形成明顯的市場替代，目前四價與九價HPV疫苗仍呈現(xiàn)明顯的供不應(yīng)求狀態(tài)，而二價HPV疫苗雖然批簽發(fā)量少于四價和九價疫苗，卻出現(xiàn)滯銷的現(xiàn)象。因此，我們認(rèn)為，在當(dāng)前國內(nèi)市場教育充分、適齡女性接種高漲的背景下，疫苗供給成為決定公司代理HPV疫苗銷售放量的核心因素，而隨著默沙東分裝線的擴(kuò)產(chǎn)完成，公司代理HPV疫苗的2020年供給有望明顯提升。

2017-2019年10月我國HPV疫苗批簽發(fā)量（萬支）

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    四、中國HPV疫苗應(yīng)用現(xiàn)狀及面臨挑戰(zhàn)

    在未發(fā)生性行為的女性中接種HPV疫苗將獲得最佳預(yù)防效果。因此，WHO《HPV疫苗的立場文件》建議，HPV疫苗引入應(yīng)作為預(yù)防宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病戰(zhàn)略的一部分，在首要目標(biāo)人群（9~14歲女性）和次要目標(biāo)人群（15歲及以上女性）中開展HPV疫苗接種。該文件還指出，當(dāng)HPV疫苗首次被納入國家免疫規(guī)劃時，對9~18歲女孩進(jìn)行免疫接種，與單一接種年齡相比，可以獲得更強(qiáng)的人群保護(hù)效果；另外，對于次要目標(biāo)人群的疫苗接種問題，建議具備以下條件的人群可進(jìn)行接種：有必要進(jìn)行接種、具備一定經(jīng)濟(jì)能力、成本效益高且不會占用首要目標(biāo)人群的疫苗資源。絕大多數(shù)歐盟國家推薦HPV疫苗接種的目標(biāo)人群年齡在10~14歲，如英國HPV疫苗接種項目的目標(biāo)人群年齡是12~13歲，丹麥、意大利、冰島等國家是12歲，法國是14歲，德國是12~17歲；美國推薦11或12歲女孩常規(guī)接種HPV疫苗；韓國國家免疫規(guī)劃推薦11~12歲女孩接種HPV疫苗。基于WHO立場文件的推薦以及把HPV疫苗納入免疫規(guī)劃的國家的推薦年齡以及發(fā)達(dá)國家的推薦年齡，我國《子宮頸癌綜合防控指南》將13~15歲的女孩作為HPV疫苗的重點(diǎn)接種對象。而在實際HPV接種中，青少年女性并沒有得到HPV疫苗的有效覆蓋，分析原因主要包括以下幾點(diǎn)。

    1、糾結(jié)“價數(shù)”問題

    目前公眾普遍認(rèn)為，疫苗預(yù)防宮頸癌的效果九價＞四價＞二價?；贖PV疫苗的產(chǎn)能情況，在中國市場上，二價與四價HPV疫苗供貨充足，但九價HPV疫苗經(jīng)常出現(xiàn)供貨不足甚至斷貨的情況，而公眾在等待九價HPV疫苗的過程中，可能會錯過最佳接種年齡。WHO《HPV疫苗立場文件》認(rèn)為，目前的證據(jù)表明3種HPV疫苗在預(yù)防宮頸癌方面具有相似的效力。從公共衛(wèi)生角度來看，二價、四價和九價HPV疫苗的免疫原性、預(yù)防宮頸癌的效力和效果具有可比性。因此，本人提出了“預(yù)約到幾價打幾價”，而不是“想打幾價約幾價”的觀點(diǎn)。HPV16、18的持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的主要型別，而3種HPV疫苗均可有效預(yù)防HPV16、18持續(xù)感染造成的病變，及早接種，及早保護(hù)。此外，即使接種了HPV疫苗也需要進(jìn)行定期的宮頸癌篩查。WHO《HPV疫苗立場文件》提到，一級預(yù)防（HPV疫苗接種）加二級預(yù)防（定期的宮頸癌篩查）才是宮頸癌的最佳防控策略。

    2、糾結(jié)“年齡”問題

    WHO《HPV疫苗立場文件》及我國《子宮頸癌綜合防控指南》明確指出15歲以下性活躍前的女孩是HPV疫苗接種的最佳人群，主要原因是HPV疫苗在病毒暴露（發(fā)生性行為）之前可以起到最佳的保護(hù)效果。在我國，女性感染高危型HPV的第一個高峰是15~24歲。2012年一項調(diào)查對象基于全國21個城市和農(nóng)村地區(qū)人群的數(shù)據(jù)顯示，15~24歲女性報告發(fā)生初始性行為的平均年齡是17歲。我國青少年初次性行為的平均年齡為15.9歲。因此，我國青少年女性應(yīng)盡早接種HPV疫苗。

    3、對HPV疫苗的認(rèn)知問題

    青少年女性的接種意愿較低的另外一個問題是對HPV疫苗的認(rèn)知程度較低。中學(xué)生及家長和大學(xué)生對HPV疫苗的認(rèn)知均不足。研究顯示學(xué)生對HPV及疫苗的認(rèn)知與HPV疫苗接種意愿相關(guān)，家長的認(rèn)知程度越高，孩子接種疫苗的意愿越高。我國中學(xué)生及家長對HPV及疫苗的認(rèn)知較低，相關(guān)知識缺乏，HPV疫苗接種與學(xué)生及家長對HPV及疫苗認(rèn)知存在差距。

    近一半（51.7%）歐洲青少年女性聽說過HPV，45.1%聽過說HPV疫苗，研究結(jié)論認(rèn)為雖然HPV疫苗已經(jīng)在歐洲許多國家大范圍推薦使用，但是歐洲青少年對HPV和疫苗的認(rèn)知仍然不足，需要開展針對性的教育活動。相對于歐洲青少年的認(rèn)知，我國中學(xué)生對HPV及疫苗的認(rèn)知度更低。15.5%的初中生聽說過HPV，18.9%聽說過HPV疫苗；但初中生接種疫苗的意愿較高，結(jié)果顯示66.9%的初中生未來愿意接種HPV疫苗。只有9.1%的高中生聽說過HPV疫苗；10.1%的高中生聽說過HPV，在聽說過HPV的學(xué)生中有18.6%的人知道HPV可以導(dǎo)致宮頸癌，16.3%知曉HPV可通過性接觸傳播。

    此外，和國外研究結(jié)果相比，我國中學(xué)生家長對HPV及疫苗的認(rèn)知也較低。41.3%的成都中學(xué)生家長聽說過HPV，43.2%的學(xué)生家長聽說過HPV疫苗，此結(jié)果高于4年前武漢和廣州的文獻(xiàn)報告數(shù)據(jù)（22%，14.7%vs.31.2%，22.9%）。雖然學(xué)生自身接種意愿較高，但是家長讓女兒接種的意愿卻較低，數(shù)據(jù)顯示26.7%~36.7%不等的家長愿意孩子接種HPV疫苗。

    學(xué)生群體對HPV及疫苗的認(rèn)知受多重因素影響。學(xué)生學(xué)習(xí)成績優(yōu)秀、有性生活史、母親文化程度高是學(xué)生HPV認(rèn)知水平的促進(jìn)因素。此外，研究也發(fā)現(xiàn)高收入、接種過二價疫苗、咨詢過HPV疫苗信息是家長認(rèn)知的促進(jìn)因素，有惡性腫瘤家族史、知曉HPV和HPV疫苗的家長更愿意讓學(xué)生接種HPV疫苗。

    疫苗接種猶豫是指盡管可以接種疫苗，但是接種對象推遲或拒絕接種。HPV疫苗接種猶豫不僅受到學(xué)生和家長對HPV相關(guān)疾病和疫苗認(rèn)知（如疫苗安全性和有效性）的影響，也受到其他一些因素的影響，如家長認(rèn)為學(xué)生年齡小，還未發(fā)生性行為，沒有患HPV相關(guān)疾病的風(fēng)險，接種疫苗可能會誘導(dǎo)更多不安全性行為的發(fā)生。宮頸癌是由高危型HPV持續(xù)感染導(dǎo)致的，年輕的性活躍女性群體HPV感染率最高。我國中學(xué)生性行為發(fā)生率相對較低，但是對婚前性行為呈現(xiàn)開放和包容態(tài)度，學(xué)生正處在性活躍期之前，在這個時期接種HPV疫苗保護(hù)效果最好，且接種疫苗不會導(dǎo)致學(xué)生不安全性行為的增加。HPV疫苗接種猶豫受到學(xué)生和家長對于HPV和疫苗的認(rèn)知影響，需要開展針對家長和學(xué)生雙方面的健康教育活動。

    五、國內(nèi)HPV疫苗存量市場空間廣闊

    國內(nèi)HPV疫苗存量市場巨大，保守估計，有望達(dá)到600億元。核心假設(shè)如下：

    （1）9-15歲女性：該年齡段由二價HPV疫苗獨(dú)家覆蓋，但是由于我國HPV疫苗接種年齡普遍晚于國外，預(yù)計多數(shù)女性選擇在16歲以后接種保護(hù)率更高的九價或四價HPV疫苗，剔除接種可能性極小的12歲以前（小學(xué)期間）部分，我們預(yù)計12-15歲女生的二價HPV疫苗接種率不會超過1%。

    （2）16-26歲女性：該年齡段將是我國HPV疫苗接種意愿最強(qiáng)的年齡段，由二價、四價、九價HPV疫苗共同覆蓋。參考Hib系列疫苗40%左右的增量市場接種率，我們預(yù)計，HPV疫苗存量市場接種率將明顯低于這一數(shù)值，假設(shè)HPV疫苗存量市場接種率為10%?？紤]到多價疫苗市場替代作用明顯，預(yù)計九價HPV疫苗占據(jù)絕對市場優(yōu)勢，假設(shè)二價、四價、九價HPV疫苗的接種率分別為0.5%、1%和8.5%。

    （3）27-45歲女性：該年齡段由二價和四價HPV疫苗共同覆蓋，接種意愿隨年齡增長而下降。我們認(rèn)為，27-35歲女性的接種意愿仍相對較強(qiáng)，二價和四價HPV疫苗的接種率有望達(dá)到0.5%和7%；而36-45歲女性的接種意愿相對較弱，預(yù)計接種率分別約為0.5%和2%。據(jù)此測算，我們預(yù)計國內(nèi)二價、四價和九價HPV疫苗的存量市場空間分別約為30億、245億和330億元。

我國HPV疫苗存量市場空間測算

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    六、高價HPV疫苗市場競爭格局良好

    目前我國尚沒有國產(chǎn)HPV疫苗上市，但國內(nèi)企業(yè)的HPV疫苗研發(fā)熱情高漲，國內(nèi)進(jìn)入臨床申報及以后階段的HPV疫苗研發(fā)項目多達(dá)24項。按疫苗價位劃分，在研疫苗包括單價、二價、三價、四價、六價、九價、11價、14價及治療性HPV疫苗。從研發(fā)進(jìn)度來看，進(jìn)入上市申報階段的只有萬泰滄海的二價HPV疫苗，預(yù)計有望2019年底2020年初獲批上市；進(jìn)入III期臨床的有澤潤生物（沃森生物子公司）的二價HPV疫苗及成都所的四價HPV疫苗；進(jìn)入II期臨床的有萬泰滄海的二價HPV疫苗（6/11型）、康樂衛(wèi)士的三價HPV疫苗、上海所的四價HPV疫苗及萬泰滄海的九價HPV疫苗。

我國HPV疫苗研發(fā)進(jìn)度情況

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    相關(guān)報告：智研咨詢發(fā)布的《2020-2026年中國HPV疫苗行業(yè)市場全景調(diào)查及投資價值預(yù)測報告》