2018年中國腫瘤免疫療法發(fā)展現(xiàn)狀、最新進展、未來發(fā)展趨勢及市場競爭格局分析[圖]

腫瘤免疫療法李玲玲 2019-03-29 03:32 來源：智研咨詢

免疫療法是癌癥研究的一個非常活躍的領(lǐng)域。盡管在過去的幾十年中，醫(yī)學研究有著突破性進展，我們對免疫系統(tǒng)對癌癥反應的機制和途徑有了更多的理解，但癌癥免疫治療領(lǐng)域仍然存在不少的障礙。這些障礙包括無法預測治療效果和患者反應，需要新的生物標志物對療效的評估，對免疫療法產(chǎn)生耐藥機制的研究，缺乏經(jīng)過優(yōu)化以確定療效的臨床研究設(shè)計等多種因素。癌癥免疫療法的未來發(fā)展有望克服并解決許多這樣的挑戰(zhàn)。未來的創(chuàng)新包括更有針對性的治療、個性化生物標志物的發(fā)展，藥物聯(lián)合療法將改善療效并減少毒性，以及減少癌癥發(fā)病和復發(fā)以及相關(guān)治療費用的免疫預防策略等。

一、腫瘤免疫治療面臨的挑戰(zhàn)

1、難以確定臨床顯著的生物標志

癌癥免疫治療的主要局限性是目前由腫瘤細胞表達的已知靶向的腫瘤特異性抗原（TSA）的局限。另外腫瘤相關(guān)抗原也提供免疫治療的選擇，然而因為這種抗原是通過腫瘤和正常組織都可以表達的，所以它們可能會導致脫靶毒性，對腫瘤治療成功性有局限。在腫瘤模型中，科研人員發(fā)現(xiàn)單一驅(qū)動突變能夠賦予不同的生物學特性并為致癌能力提供動力，這一機理使得腫瘤細胞強烈依賴于該基因組改變而使其能存活。這種驅(qū)動的基因突變目前在不同實體腫瘤的小部分患者中發(fā)現(xiàn)。免疫系統(tǒng)可以通過靶向針對致癌基因突變來控制惡性腫瘤的發(fā)展。因此，開發(fā)能增強TSA特異性T細胞反應性的癌癥免疫治療非常重要。由于TSA僅由腫瘤細胞表達的，因此這種方法具有高特異性的潛力，這可能會提高療效和安全性。

2、預測性生物標志物的需求

臨床生物標志物可能具有診斷、預測、預后評估及藥物基因組學的價值。預測性生物標志物在日常臨床實踐中有極大的實用價值。它們可以從中篩選特定治療可能收益的患者。預后檢測的生物標志物可評估治療效果，而在治療決策時的應用較少。臨床上有顯著效應的生物標志物的成功開發(fā)取決于三個特征：在惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)展方面的生物學作用；有臨床適用的分析基因組測試檢測的能力；其預測或預后評估的價值能在臨床試驗中得到驗證。鑒定具有預測或預后價值的生物標志物用于選擇將從癌癥免疫治療中獲益的患者是一個漫長而艱難的過程。迄今為止，很少有預測性的用于癌癥免疫治療的預測生物標志物得到了有效的驗證。

3、治療效果的不可預測性

癌癥免疫治療的一個主要挑戰(zhàn)是需要開發(fā)在大多數(shù)患者和癌癥類型中持續(xù)有效的藥物。在一些用于免疫療法治療的患者中觀察到了顯著性的結(jié)果，表明身體恢復有效的抗腫瘤免疫監(jiān)視是可行的。然而，迄今為止，許多免疫治療方法僅僅是在一組特定的癌癥中顯示出療效，并且通常僅在少數(shù)患有這些癌癥的患者中有效。

患者對癌癥免疫療法反應不同可能的原因包括需要選擇其他生物標志物來了解癌癥途徑，腫瘤異質(zhì)性，癌癥類型和階段的變異性，患者治療史以及癌癥的基礎(chǔ)免疫抑制生物學。針對單一分子突變癌癥途徑的治療可能只影響某些癌癥的生存。在人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的大量突變在不同患者中似乎沒有規(guī)律性。因此，針對分子突變的免疫療法很可能需要針對患者特異性而更有效。腫瘤異質(zhì)性是癌癥免疫治療成功的另一個障礙。在癌癥發(fā)展過程中，獲得某些基因突變的癌細胞具有生存優(yōu)勢，因此它們通過置換缺乏這些改變的細胞來支配腫瘤的局部區(qū)域；這種效應可以通過克隆擴展得到增強。腫瘤異質(zhì)性和耐藥癌癥細胞克隆的發(fā)展密切相關(guān)，這兩個問題都有助于在臨床實踐中觀察到癌癥免疫治療的治療失敗。癌癥信號傳導網(wǎng)絡(luò)非常靈活和適應性強，因此抗藥性可能會發(fā)展到任何單一的靶向癌癥治療［19］。亞克隆癌細胞群以及分支克隆進化被認為是部分導致耐藥性發(fā)展的原因。

用于評估癌癥免疫療法的標準應與用于評估對化學療法和其他細胞毒性劑的反應的標準不同。由于免疫療法依賴于免疫系統(tǒng)的激活而不是直接攻擊腫瘤細胞，它們可能具有延遲的抗腫瘤活性。傳統(tǒng)用于細胞毒性抗癌藥物臨床試驗的終點可能不足以確定癌癥免疫療法治療的療效。設(shè)計用于癌癥免疫治療劑研究的臨床試驗的另一個挑戰(zhàn)涉及在具有特定生物標志物的患者的小群體中研究藥物功效的困難。當在早期臨床試驗中觀察到陽性結(jié)果時，通常必須在第三期大型隨機臨床試驗中證實，以產(chǎn)生必須提交給FDA審查和批準的數(shù)據(jù)。但是，可以用藥物靶向的基因組改變是非常多樣化的，通常僅代表某些腫瘤類型的小部分患者在患者隊列中進行大型三期隨機研究，其突變在某些情況下占全部病例的1％至5％，可能需要很多年，甚至可能需要多年，所以，對于罕見的腫瘤類型是不可能的。正在開發(fā)下一代臨床試驗設(shè)計，該設(shè)計考慮到由于腫瘤異質(zhì)性導致的具有特定生物標志物的小群患者。

二、供需加持，腫瘤藥正值黃金發(fā)展時期

1、行業(yè)需求端：患者人數(shù)高增與醫(yī)院采購價格下降兩方面使需求端快速增長

1）患者人數(shù)：腫瘤發(fā)病率高速增長所形成的巨大需求，是腫瘤藥物成為投資熱點的最大動因。與醫(yī)藥需求對應的，是人類的疾病譜及其變化。疾病譜，是指疾病在不同人群、不同時期的發(fā)病率與死亡率。疾病譜引導著醫(yī)藥的研發(fā)投入方向，同時也給醫(yī)藥投資提供了明確的線索。當前疾病譜已經(jīng)從感染性疾病、心腦血管疾病變遷到惡性腫瘤。從2015年《中國衛(wèi)生和計劃生育統(tǒng)計年鑒》數(shù)據(jù)來看，惡性腫瘤為死亡率構(gòu)成占比最高的疾病，死亡率達到164.51/10萬人次。

2015年惡性腫瘤已成為死亡率最高的疾病

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

2）醫(yī)院采購“：4+7”帶量采購、進口抗癌藥零關(guān)稅以及抗癌藥物談判進醫(yī)保等政策降低抗癌藥的費用，使大量的原本負擔不起的患者可以用得上新藥，銷量進一步釋放。（1）2018年12月6日11城試點藥品聯(lián)合采購預中標結(jié)果公布，降低藥價的效果明顯，仿制藥價格下降為醫(yī)?；痱v出空間，未來國產(chǎn)及進口創(chuàng)新藥加入醫(yī)保的速度及數(shù)量都有望大幅提升。（2）中國國務(wù)院要求從2018年5月1日起，對進口抗癌藥實施進口零關(guān)稅；要求加快創(chuàng)新藥進口上市；加強知識產(chǎn)權(quán)保護，保護藥品專利。2017年36個藥品根據(jù)談判結(jié)果成功進入醫(yī)保藥品乙類目錄，其中包括18種抗癌藥，平均降幅約50%，最大降幅可達70%。（3）2018年10月，國家醫(yī)療保障局印發(fā)了《關(guān)于將17種藥品納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》，17種抗癌藥納入醫(yī)保報銷目錄，平均降幅達56.7%。這些抗癌藥納入醫(yī)保以后，會使醫(yī)院更有動力采購，大量原本負擔不起的患者可以用得上新藥，同時改善治療效果。

2、行業(yè)供給端：技術(shù)的突破與政策的鼓勵共同促進企業(yè)腫瘤藥物研發(fā)熱情

1）技術(shù)的不斷突破為腫瘤的治療提供了可能，靶向藥物、免疫療法等新藥物的不斷涌現(xiàn)，將有望攻克癌癥。腫瘤藥的發(fā)展自1940年開始經(jīng)歷了三次突飛猛進的發(fā)展，分別為化療藥物、靶向藥、免疫治療+細胞治療的出現(xiàn)。2000年以來人類基因組學的突破，使人們對腫瘤的發(fā)病機制有了更加深刻的認識，發(fā)現(xiàn)了一系列與腫瘤生長相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)，基因測序與循證醫(yī)學得以相互交叉，精準醫(yī)學的理念逐漸深入人心，這一切都確定了免疫治療、靶向治療的理論基礎(chǔ)。CRISPR-CAS9等基因編輯技術(shù)為細胞治療提供了技術(shù)實現(xiàn)手段，2011年免疫療法的問世使腫瘤有希望被攻克。

2）優(yōu)先審評審批及MAH政策鼓勵企業(yè)創(chuàng)新，腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)熱情高漲。2017年12月28日，國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布并實施《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》，《意見》指出，防治艾滋病、肺結(jié)核、病毒性肝炎、罕見病、惡性腫瘤、兒童疾病、老年人特有和多發(fā)的疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請均可列入優(yōu)先審評審批范圍。MAH試點使得藥物研發(fā)方可以委托合適的代工廠生產(chǎn)，資源被重新配置，創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)提供了更大的發(fā)展空間。

3、供需加持，腫瘤藥物市場近年保持快速擴張，預計2022年全球腫瘤治療藥物市場將達到2000億美元。

1）從中國來看，2017年腫瘤治療藥物支出已經(jīng)達到了540億元，2026年將達到1500億人民幣。

預計2026年中國腫瘤治療藥物市場將達到1500億人民幣

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2）從全球來看，2017年全球抗腫瘤藥物支出已達1330億美元，復合增速約為2.5%。未來5年全球的平均增長率將達到10%-13%，2022年全球腫瘤治療藥物市場將達到2000億美元。

2017年全球抗腫瘤藥物支出已達1330億美元

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三、腫瘤免疫療法斬獲諾獎，有望消滅實體腫瘤

2018年10月1日，兩位研究腫瘤免疫的科學家獲得諾貝爾醫(yī)學獎，引發(fā)熱潮。作為一種全新的抗腫瘤治療理念，腫瘤的免疫治療和和傳統(tǒng)的化療和靶向治療不同，主要是通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，可分為免疫檢查點抑制劑、細胞療法、溶瘤病毒和腫瘤疫苗。四種細分療法近年來快速發(fā)展，未來可通過聯(lián)合療法、增加新靶點或者技術(shù)改進進一步釋放潛能，發(fā)展可期。

醫(yī)藥領(lǐng)域重點推薦腫瘤免疫療法

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1、傳統(tǒng)治療方法無法完全治愈癌癥，腫瘤免疫成最有希望臨床治愈癌癥的療法。1）人們對癌癥治愈的嘗試從未間斷，從早期的手術(shù)治療，到放療化療，再到靶向藥物治療，這些治療方式確實給癌癥患者帶來了生存時間的延長，但是依然無法完全臨床治愈癌癥。直至腫瘤免疫療法的出現(xiàn)，給患者帶來了癌癥臨床治愈的曙光。2）與傳統(tǒng)治療方式直接攻擊腫瘤的治療原理不同，腫瘤免疫治療是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。3）由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破。2018年，兩位研究癌癥免疫治療的科學家獲得諾貝爾醫(yī)學獎。

2、腫瘤免疫治療主要分為腫瘤免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞免疫療法、溶瘤病毒和腫瘤疫苗，四類療法各具特色，近年來快速發(fā)展，已有多個藥物獲批。

1）腫瘤免疫檢查點抑制劑：松開免疫“剎車”，已有7個藥物獲批上市。免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點抑制通路，阻止免疫檢查點對T細胞的抑制，相當于松開免疫“剎車”，發(fā)揮T細胞正常水平的免疫反應清除癌細胞。目前免疫檢查點抑制劑最熱門靶點包括PD-1、PD-L1和CTLA-4，全球已有7個藥物獲批上市，適應癥包括黑色素瘤、肺癌、肝癌等，具有廣譜抗癌的特點。

2）過繼性細胞免疫療法：“武裝”T細胞對抗腫瘤，已有2個CAR-T療法獲批上市。過繼性細胞免疫治療（AdoptiveCellTransfertherapy,ACT）是指從腫瘤患者中分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者傳輸，從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞。ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。其中嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T，ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy）在2017年已有兩個藥物獲批上市。

3）溶瘤病毒：靶向腫瘤以“毒”攻毒，已有3個藥物獲批上市。溶瘤病毒是一類具有復制能力的腫瘤殺傷型病毒，能選擇性感染腫瘤細胞并在腫瘤細胞中復制繼而殺傷腫瘤細胞，并刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應。溶瘤病毒包括天然病毒株和基因改造病毒株，主要為基因改造病毒株。目前在全球有三個藥物獲批上市。

4）腫瘤疫苗：激活患者自身的免疫系統(tǒng)，目前全球僅有1款治療性產(chǎn)品上市。美國國家腫瘤研究所（NCI）將癌癥疫苗分為以下兩大類：預防性疫苗，旨在預防健康人群中腫瘤的發(fā)展；治療性疫苗，旨在通過加強人體對腫瘤的天然免疫反應來治療現(xiàn)有的腫瘤。我們此處主要探討治療性腫瘤疫苗。它將腫瘤抗原以腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等多種形式導入患者體內(nèi)，克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，增強免疫原性，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導機體細胞免疫和體液免疫應答，從而達到控制或清除腫瘤的目的。2010年P(guān)rovenge（Sipuleucel-T，普列威）成為首個在美國被批準用于治療目的腫瘤疫苗，開創(chuàng)了癌癥免疫治療的新時代。

腫瘤免疫療法各細分的比較

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四、腫瘤免疫療法發(fā)展現(xiàn)狀：免疫檢查點抑制劑快速領(lǐng)跑，CAR-T細胞治療成研發(fā)熱點

A、免疫檢查點抑制劑：獲批藥物和適應癥齊增，新療法不斷探索中

1、最新進展：2018年免疫檢查點抑制劑再添一員，實現(xiàn)快速發(fā)展

免疫檢查點抑制劑進入了飛速發(fā)展的時期，獲批上市的藥物數(shù)量不斷增加，適應癥也逐漸從黑色瘤等進軍到肺癌、肝癌、胃癌等大病種，其在相應治療領(lǐng)域的地位的也逐漸從二線走向一線。在新藥方面，2018年新增一款PD-1抑制劑Libtayo獲FDA批準上市；在適應癥方面，新款PD-1抑制劑Libtayo的獲批使免疫檢查點抑制劑的適應癥從黑色素瘤擴展到非黑色素瘤的皮膚鱗狀細胞癌，2018年8月Opdivo轉(zhuǎn)移性小

細胞肺癌（SCLC）的獲批也使免疫檢查點抑制劑的適應癥范圍從非小細胞肺癌進一步擴展到小細胞肺癌；在一線療法上，10月Keytruda聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇療法獲批成為鱗狀非小細胞肺癌一線療法，繼2017年獲批一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細胞肺癌之后再次進軍一線。

2、未來發(fā)展趨勢：聯(lián)合療法與聯(lián)合其他靶點形成的雙抗可明顯提高療效，潛力巨大

1）一方面是PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療藥物、免疫療法以及抗血管生成藥物，療效顯著提升。聯(lián)合化療藥物：2018年8月，默沙東的Keytruda獲批與培美曲塞（pemetrexed）和鉑類化療藥物聯(lián)合使用，用于治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌；10月又獲批與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用作為一線療法治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌；聯(lián)合腫瘤免疫療法：2018年7月Opdivo和Yervoy獲批第三種腫瘤類型，成為首個治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌組合療法；聯(lián)合抗血管生成藥物：2018年1月默沙東的Keytruda和衛(wèi)材樂伐替尼聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌獲得FDA突破性療法認定，聯(lián)合用藥患者的客觀緩解率達63.3%；2018年8月，羅氏的Tecentriq聯(lián)合貝伐單抗用于晚期或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的一線治療獲FDA突破性療法認定，聯(lián)合用藥客觀緩解率達65%。

2）另一方面是PD-1/PD-L1抗體和其他靶點組成雙特異性抗體，臨床數(shù)據(jù)亮眼。2018年默克公司研發(fā)的一種雙功能融合蛋白M7824同時靶向PD-L1和TGF-β，初步臨床試驗數(shù)據(jù)亮眼；10月10日江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司自主研發(fā)的全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1-CTLA-4雙特異性抗體（KN046）近期已經(jīng)在澳大利亞開展Ⅰ期臨床試驗，并獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的臨床批件，即將在中國進入臨床試驗。

3、競爭格局：全球“O”“K”占主要市場份額，國內(nèi)實現(xiàn)進口

1）全球：百時美施貴寶和默沙東占主導地位。2017年免疫檢查點抑制劑的市場規(guī)模為114億美元，2018年繼續(xù)擴大。百時美施貴寶和默沙東在2014年領(lǐng)先研發(fā)出PD-1類藥物，具有市場先發(fā)優(yōu)勢，之后獲批適應癥不斷增加，在所有PD-1類藥物中領(lǐng)先，2016年和2017年持續(xù)放量，2017年兩者合計市場份額超過90%。

2017年Opdivo和Keytruda占據(jù)免疫檢查點抑制劑90%以上的份額

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2）國內(nèi)：“O”藥和“K”藥相繼進口上市，君實生物等四大企業(yè)領(lǐng)先。在上市藥物方面，2018年兩大PD-1抑制劑Opdivo和Keytruda相繼獲CFDA批準在國內(nèi)上市。在研藥物方面，君實生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、信達生物的信迪利單抗、百濟神州的的上市申請已獲CDE受理，并列入優(yōu)先審批名單。此外，還有基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽衡藥業(yè)、復宏漢霖、麗珠、科倫等多家國內(nèi)企業(yè)向監(jiān)管部門提交了臨床或注冊申請。

我國PD-1在研藥物大部分處于臨床Ⅰ期，君實生物等相對領(lǐng)先

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B、CAR-T細胞治療：研發(fā)熱度持續(xù)，不斷優(yōu)化改造

1、最新進展：2018年細胞療法研發(fā)數(shù)量快速增長，成免疫治療領(lǐng)域熱點。

細胞治療項目的增速達113%，成為腫瘤免疫領(lǐng)域最大的藥物類別。過繼細胞免疫治療ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。其中CAR-T是目前過繼性免疫療法中唯一上市的療法，2017年諾華Kymriah和Kite的Yescarta兩大藥物獲批，激勵著眾多藥企和研發(fā)機構(gòu)對細胞療法的研發(fā)。從2017年月至2018年9月，細胞療法項目的增速達113%，共計864種項目，成為腫瘤免疫領(lǐng)域最大的藥物類別，占所有IO項目的25％。

2018年細胞療法研發(fā)項目數(shù)量較2017年增長113%

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2、未來發(fā)展趨勢：“進擊”實體瘤，改善副作用。

1）治療實體瘤：CAR-T細胞治療在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果，但在治療實體瘤方面舉步維艱，收效甚微，主要是因為實體瘤中缺乏特異性的TAA（腫瘤相關(guān)抗原）靶點以及腫瘤體積巨大T細胞難以趨化。實體瘤作為CAR-T細胞治療一個巨大的潛在市場，一旦技術(shù)取得突破，將釋放上百億的市場空間。目前對于CAR-T療法在實體瘤領(lǐng)域的探索主要是通過靶向不同腫瘤特異性靶點或腫瘤免疫微環(huán)境來降低脫靶毒性，提高CAR-T細胞治療的有效性。

2）減少副作用：CAR-T治療中常常有細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性和脫靶效應等副作用，這些副作用嚴重時可能危及生命，這將大大影響CAR-T的廣泛使用，所以減少副作用是必攻克的問題。目前針對CAR-T的副作用主要處理方式有兩種，一是藥物免疫抑制，CD19特異性CAR-T治療可用托珠單抗阻斷IL-6R來緩解CRS。二是對細胞加入“安全開關(guān)”修飾，PoseidaTherapeutics公司使用的一種由Rimiducid激活的開關(guān)，可在幾分鐘內(nèi)清除大部分的CAR-T細胞，幾個小時后完全將其清除。

CAR-T細胞治療在實體瘤治療領(lǐng)域的探索

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3、競爭格局：諾華、Kite領(lǐng)軍全球，國內(nèi)規(guī)模藥企和初創(chuàng)藥企共謀發(fā)展

1）從全球來看，CAR-T細胞治療的市場規(guī)模繼續(xù)擴大，諾華、Kite領(lǐng)軍全球.目前全球已上市藥物2018年前三季度CAR-T藥物的銷售額持續(xù)增長。諾華和Kite憑借產(chǎn)品的上市堅守全球第一梯隊。從2018年上半年的銷售表現(xiàn)來看，諾華定價高于Kite高27%，將近10萬美金，市場份額從第一季度的23%下跌到第二季度的19%。另外BlueBird、Cellectis、Celgene等公司也在積極布局CAR-T市場。

吉利德的Yescarta季度銷售額遠超諾華的Kymriah

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2）國內(nèi)尚無藥物上市，規(guī)模藥企和初創(chuàng)藥企共謀發(fā)展。國內(nèi)CAR-T的研發(fā)藥企主要分為兩類，一類是通過國外引進或參股布局CAR-T領(lǐng)域的上市藥企，如復星凱特和藥明巨諾通過國外引進，已進入國內(nèi)CAR-T研發(fā)的第一梯隊，而參股研發(fā)藥企的代表為佐力藥業(yè)、安科生物等；另一類是初創(chuàng)藥企，以優(yōu)卡迪、藝妙神州為代表?？傮w來看我國雖然在研CAR-T產(chǎn)品數(shù)量眾多，但研發(fā)上仍處于跟隨階段。

CAR-T細胞治療的競爭格局

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C、溶瘤病毒：聯(lián)合PD-1療法效果顯著，新溶瘤病毒成果漸現(xiàn)

1、最新進展：溶瘤病毒優(yōu)勢明顯，目前全球多個藥物進入臨床Ⅲ期

溶瘤病毒臨床試驗結(jié)果理想，部分療法獲FDA突破性療法認定。目前全球多個藥物進入臨床Ⅲ期，且在臨床試驗中展示出了良好甚至是顛覆性的治療效果，尤其是在一些生存率極低的癌癥如膠質(zhì)瘤爆發(fā)出巨大的潛力。Pexa-Vec（JX594）已獲得歐盟EMA和美國FDA作為治療專項攻克肝癌的孤兒藥認定，通過CFDA批準治療晚期肝癌的III期臨床試驗。Reolysin轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗獲FDA孤兒藥認證。

2、未來發(fā)展趨勢：聯(lián)合療法+靜脈注射有望進一步釋放溶瘤病毒的市場空間

1）聯(lián)合療法“1+1>2”，由于單藥治療效果不佳，目前多個溶瘤病毒藥物開始進行聯(lián)合用藥，主要包括聯(lián)合免疫療法和傳統(tǒng)的放療、化療。其中化療占主導地位，免疫療法近些年開始興起，已在臨床試驗中顯示出了強大的治療潛力。

2）靜脈注射：溶瘤病毒的主要給藥途徑為腫瘤內(nèi)注射，但絕大多數(shù)腫瘤、特別是轉(zhuǎn)移性腫瘤難以通過直接注射實現(xiàn)治療目的，只能通過血管途徑給藥經(jīng)由血液循環(huán)達到腫瘤部位，同時瘤內(nèi)注射的難度較大，會對患者造成一定的損傷。因此靜脈注射由于可針對全身腫瘤，注射難度小，對患者的創(chuàng)傷小，臨床適用性更高，是更為理想的給藥方式。目前Reolysin（呼腸孤病毒）已進入Ⅲ期，有望成為首個靜脈注射的溶瘤病毒。

3）新的溶瘤病毒的發(fā)現(xiàn)、靶向路徑的研究將大大提高溶瘤病毒的安全性和有效性：新發(fā)現(xiàn)的Maraba病毒和M1病毒，前期研究表現(xiàn)顯著，有望成為溶瘤病毒的潛力品種。同時隨著腫瘤的研究越來越深入，多個靶向路徑將被應用到溶瘤病毒的構(gòu)造中，腫瘤的靶向性將進一步提高。除此之外，載體細胞的研究也將幫助溶瘤病毒更好到達腫瘤組織，減輕全身的毒副作用。

3、競爭格局：安進引領(lǐng)全球溶瘤病毒的發(fā)展，國內(nèi)李氏大藥廠較為領(lǐng)先

1）從全球來看，溶瘤病毒領(lǐng)域國際巨頭和研發(fā)企業(yè)齊頭并進。國際巨頭：憑借資金實力并購布局，安進相對領(lǐng)先。安進2011年10億美元收購BioVex，2015年T-vec領(lǐng)先上市，具有一定的市場優(yōu)勢，同時積極開展多種免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合用藥臨床試驗，已有部分臨床試驗結(jié)果公布，療效顯著，因此安進有望先從競爭中脫穎而出。小型研發(fā)企業(yè)：擁有創(chuàng)新技術(shù)平臺，可用于后期的溶瘤病毒藥物的開發(fā)，潛力較大。DNAtrix、TocaGen、Advantagene的核心產(chǎn)品已經(jīng)進入來臨床Ⅲ期，相對領(lǐng)先。

全球主要溶瘤病毒研發(fā)企業(yè)

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

2）國內(nèi)“自主研發(fā)”和“海外引進”齊頭并進。海外引進：李氏大藥廠的溶瘤病毒已經(jīng)進入臨床Ⅲ期，阿諾醫(yī)藥完成Ⅱ期臨床，相對領(lǐng)先。自主研發(fā)：上海三維生物已有藥物獲批上市，進度領(lǐng)先。

多家企業(yè)通過海外引進布局溶瘤病毒

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

D、腫瘤疫苗：激活患者免疫系統(tǒng)，研發(fā)難度大尚處初期

1、最新進展：治療性腫瘤疫苗臨床試驗取得積極結(jié)果，成ASCO年會的討論熱點。

2017年，Nature兩篇文章報道了兩項基于新抗原的個體化疫苗獨立試驗的積極臨床結(jié)果，針對腫瘤突變定制的個性化疫苗，在黑色素瘤患者治療中獲得巨大成功。；2018年4月《ScienceTranslationalMedicine》上一文報道了癌癥疫苗在晚期卵巢癌治療中2年總生存率達到了100%；治療性腫瘤疫苗成為2018年美國臨床腫瘤協(xié)會ASCO年會的討論熱點之一。

2、未來發(fā)展趨勢：個性化腫瘤疫苗與聯(lián)合療法有望增強腫瘤疫苗療效

1）研發(fā)個性化腫瘤疫苗、新的抗原運載方法：由于腫瘤疫苗抗原的免疫原性弱造成腫瘤免疫耐受，是制約腫瘤疫苗療效的關(guān)鍵因素，而個性化腫瘤疫苗通過快速從病人基因組內(nèi)找到突變的基因或者異常表達的蛋白來合理的選擇出適用于疫苗開發(fā)的靶點并針對特異靶點制作疫苗。這會大大增強腫瘤疫苗的特異性，提升療效。近期在《ScienceTranslationalMedicine》上的一項研究表明，個性化疫苗已讓一名晚期卵巢癌5年無癌；2）疫苗聯(lián)合其它免疫治療方案：目前腫瘤疫苗主要與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用藥，可明顯提高療效。另外腫瘤疫苗與化療藥物、小分子靶向藥物、激素治療等都可聯(lián)用，未來潛力巨大。

3、競爭格局：全球治療性腫瘤疫苗Provenge獨領(lǐng)風騷，國內(nèi)海欣生物已進入臨床III期

1）從全球來看，Dendreon引領(lǐng)治療性癌癥疫苗的發(fā)展。早在2010年Dendreon的Sipleucel-T就已獲得FDA的批準上市。除此之外，全球目前腫瘤疫苗的臨床項目多達上千個，適應癥多為實體瘤。其中InovioPharmaceuticals(INO)、AdvaxisInc.、Northwestbio為臨床進度較為領(lǐng)先的企業(yè)。

國外已上市或進度靠前的治療性腫瘤疫苗在研項目

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

2）國內(nèi)的腫瘤疫苗研究近年來飛速發(fā)展，企業(yè)與研究機構(gòu)相輔相成。國內(nèi)企業(yè)以海欣生物為例，其針對結(jié)直腸癌的DC疫苗已經(jīng)進入臨床三期。南京新百通過收購Dendreon獲得Sipleucel-T所有權(quán)，目前正在對其適應癥進行拓展，爭取用于更早期的前列腺癌患者。其余涉足癌癥疫苗的企業(yè)還有西比曼生物科技（CBMG）。

國內(nèi)已上市或進度靠前的治療性腫瘤疫苗在研項目