2018年中國創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)回顧及未來發(fā)展前景分析[圖]

    18年，藥監(jiān)局、財(cái)政部、海關(guān)總署等多部委繼續(xù)落實(shí)42號(hào)文對(duì)創(chuàng)新藥的鼓勵(lì)。其中：藥監(jiān)局出臺(tái)了系列加強(qiáng)藥審部門與企業(yè)的溝通、加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的文件，創(chuàng)新藥企研發(fā)效率提升、知識(shí)產(chǎn)權(quán)獲得更好保護(hù)；同時(shí)，合理優(yōu)化臨床審批、加速創(chuàng)新藥臨床進(jìn)展；加速罕見病審批，先后明確了罕見病用藥數(shù)據(jù)保護(hù)期、第一批罕見病目錄、加速境外罕見病用藥在我國上市等配套政策及文件；藥監(jiān)局、財(cái)政部、海關(guān)總署等多部委降低增值稅率及進(jìn)口關(guān)稅、醫(yī)保準(zhǔn)入談判等角度加快落實(shí)了創(chuàng)新藥的配套支付文件；加快接受境外數(shù)據(jù)及境外藥品在我國上市，倒逼國內(nèi)企業(yè)進(jìn)行國際化競(jìng)爭(zhēng)。

2018年創(chuàng)新藥相關(guān)政策回顧

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    2018年，有關(guān)部門出臺(tái)了系列加強(qiáng)藥審部門與企業(yè)的溝通、加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的文件，創(chuàng)新藥企研發(fā)效率提升、知識(shí)產(chǎn)權(quán)獲得更好保護(hù)。對(duì)于創(chuàng)新藥物、改良型新藥、生物類似藥、復(fù)雜仿制藥等，明確就就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)指南不能涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)等問題所進(jìn)行的溝通交流，建立多種形式的溝通交流辦法；對(duì)防治嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品加快審評(píng)審批并明確、縮短審評(píng)時(shí)限。同時(shí)，首次發(fā)布藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法，對(duì)在中國境內(nèi)獲批上市的創(chuàng)新藥給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期，創(chuàng)新治療用生物制品給予12年數(shù)據(jù)保護(hù)期。對(duì)罕見病用藥或兒童專用藥，自該適應(yīng)癥首次在中國獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期。發(fā)布關(guān)于加強(qiáng)藥品審評(píng)審批信息保密管理的實(shí)施細(xì)則，維護(hù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的合法權(quán)益，規(guī)范和加強(qiáng)審評(píng)審批信息保密管理，明確將13種情形視為泄露保密信息。

2018年加強(qiáng)溝通、加強(qiáng)IP保護(hù)重要政策文件回顧

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    合理優(yōu)化臨床審批。臨床試驗(yàn)從一次審批改為動(dòng)態(tài)監(jiān)管，創(chuàng)新藥加速進(jìn)入臨床。2018年7月27日，藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》，臨床默許制正式實(shí)施，明確自受理繳費(fèi)之日起60日內(nèi)，未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，申請(qǐng)人可以按照提交的方案開展臨床試驗(yàn)，我們認(rèn)為臨床默許制大幅縮短了創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床的時(shí)間。同時(shí)，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管和規(guī)范，包括臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)的監(jiān)管及明確在臨床試驗(yàn)許可后，應(yīng)定期向藥審中心提供藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告。

2018年臨床審批重要政策文件回顧

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    2018年，國家衛(wèi)健委、藥監(jiān)局進(jìn)一步深化落實(shí)藥審制度，為創(chuàng)新藥的發(fā)展清掃“陳規(guī)舊律”，抓住重點(diǎn)，為創(chuàng)新藥的加快發(fā)展提供了優(yōu)化的制度環(huán)境。2017年10月，國務(wù)院辦公廳下發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》從頂層設(shè)計(jì)角度對(duì)藥審體制進(jìn)行改革，標(biāo)志著中國醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入了屬于創(chuàng)新藥發(fā)展的黃金時(shí)期。而在《意見》下發(fā)后的一年中，我們也看到NMPA與國際接軌，大幅縮短海外新藥在國內(nèi)上市的審批時(shí)間，使患者得以享受更優(yōu)越的治療方式。另一方面，國內(nèi)藥企在政策扶持的激勵(lì)下，也迸發(fā)出高昂的研發(fā)熱情，研發(fā)投入不斷提高，新藥上市/臨床申請(qǐng)數(shù)量也同比提高。
從NMPA審批速度來看，2018年新藥上市優(yōu)先審批數(shù)量同比大幅提高。2017年共152個(gè)新藥申請(qǐng)和63個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)納入優(yōu)先審批，而2018年至10月底，已有223個(gè)新藥上市申請(qǐng)和40個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)納入優(yōu)先審批。

2017-2018上市申請(qǐng)和臨床申請(qǐng)優(yōu)先審批數(shù)量

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    2018年創(chuàng)新藥審評(píng)仍在加速。尤其是臨床急需藥物加速在中國上市，免疫治療領(lǐng)域4個(gè)PD-1單抗獲批上市，腫瘤治療小分子抑制劑領(lǐng)域8個(gè)重磅小分子靶向藥獲批上市，丙肝領(lǐng)域3個(gè)DAA藥物上市；除此之外，九價(jià)HPV疫苗、長效抗艾滋融合蛋白、聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子獲批上市。

2018年上市重磅新藥回顧

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    臨床數(shù)據(jù)自查核查風(fēng)波平息，國產(chǎn)新藥2018年上市速度回暖。2016年以前衛(wèi)健委實(shí)施舊的化學(xué)藥品分類制度，對(duì)于新藥的審查和臨床療效等審核要求不高，因此上市國產(chǎn)新藥數(shù)量較多，但從藥品適應(yīng)癥、臨床療效來說大多數(shù)品種價(jià)值并不大。由于國內(nèi)藥品臨床管理落后，批件擠壓等問題，2015年開始衛(wèi)健委實(shí)行藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作，大量藥企在此風(fēng)波中撤回藥品申報(bào)批件，這也導(dǎo)致2015-2017年新獲批的1類化藥數(shù)量明顯下滑，甚至2017年全年沒有國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥獲批。在經(jīng)歷臨床數(shù)據(jù)自查核查風(fēng)波和創(chuàng)新藥新政改革后，2018年國產(chǎn)創(chuàng)新藥市場(chǎng)重新迎來春天，重整旗鼓再出發(fā)，截止2018年11月底，共有5個(gè)國產(chǎn)1.1.類新藥獲批，獲批數(shù)量創(chuàng)2012年來新高。更重要的是，從藥品質(zhì)量和療效來說，也有巨大提升，標(biāo)志著國內(nèi)新藥研發(fā)體系逐漸向歐美等發(fā)達(dá)國家靠攏。

2008-2018新上市的國產(chǎn)1.1類化藥和1類生物制品數(shù)量

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    縱觀歷年獲批國產(chǎn)新藥，2018年是創(chuàng)新藥發(fā)展的重要時(shí)間點(diǎn)。2011年之前，國內(nèi)獲批的1類新藥主要以乙肝藥物為主，并沒有抗腫瘤藥物，國內(nèi)用藥結(jié)構(gòu)不合理。直至2011年，貝達(dá)藥業(yè)首先推出肺癌靶向藥物?？颂婺?，盡管?？颂婺崾菄饪拱┧幍母牧妓帲瑢?duì)于國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)來說也是重要的突破，隨后恒瑞醫(yī)藥在

    2014年獲批阿帕替尼，成為第二個(gè)獲批的國產(chǎn)1類抗腫瘤藥。而在2018年，共有3個(gè)腫瘤靶向小分子藥物獲批上市，這也標(biāo)志著國內(nèi)以抗腫瘤藥物為主的創(chuàng)新藥正式進(jìn)入收獲期。2018年12月17日，君實(shí)生物的PD-1大分子抗體藥物完成審評(píng)審批，成為首個(gè)國產(chǎn)1類免疫藥物。

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    國產(chǎn)靶向抗癌藥市場(chǎng)空間巨大，政策扶持力度強(qiáng)。國產(chǎn)靶向抗癌藥相對(duì)國外進(jìn)口藥物在價(jià)格上有較大的優(yōu)勢(shì)，上市以后放量迅速，埃克替尼總銷售額從2011年的6千萬迅速增長至2017年的10億，而阿帕替尼在樣本醫(yī)院的銷售額也從2016年的8千萬增長至2017年的1.6億元，2017年總體銷售額約在14億元。此外，相比進(jìn)口靶向抗癌藥，國產(chǎn)藥物價(jià)格較低，也更容易進(jìn)入醫(yī)保覆蓋范圍，從而保障藥品的迅速放量。

2011-2018H1埃克替尼總銷售額

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2016-2018單季度阿帕替尼樣本醫(yī)院銷售額

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    國家談判品種不納入藥占比考核，掃除放量障礙。11月29日，國家醫(yī)保局等部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于做好17種國家醫(yī)保談判抗癌藥執(zhí)行落實(shí)工作的通知》。文中明確提到醫(yī)保部門開展2018年醫(yī)療機(jī)構(gòu)年底費(fèi)用清算時(shí)，談判藥品費(fèi)用不納入總額控制范圍，對(duì)合理使用談判藥品的費(fèi)用要按規(guī)定單獨(dú)核算保障。這也為抗癌藥的銷售清除了制度障礙，有利于抗腫瘤靶向藥物的市場(chǎng)增長。

    從獲批的品種來看，小分子靶向抗癌藥是主流品種。目前國內(nèi)獲批的五款靶向抗癌藥均為小分子藥物，主要原因是海外小分子藥物品種相對(duì)成熟，國內(nèi)企業(yè)可以通過“MeToo”或“MeBetter”的戰(zhàn)略設(shè)計(jì)分子構(gòu)型，研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品，從而提高新藥成功率。這對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)體系較弱的國產(chǎn)藥物來說，是一條風(fēng)險(xiǎn)較為可控、收益較為可觀的道路。

    PD-1/PD-L1藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到百億規(guī)模。PD-1/PD-L1可以對(duì)多種腫瘤疾病產(chǎn)生效果，具有廣譜的抗癌性質(zhì)。隨著適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，其相應(yīng)的市場(chǎng)規(guī)模也將不斷增長。據(jù)測(cè)算，到2022年，國內(nèi)PD-1/PD-L1的市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到37.5億元，而到2030年將接近100億元。

2018-2030年中國PD-1和PD-L1市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)（單位：億元）

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    四款國產(chǎn)PD-1藥物進(jìn)入上市申請(qǐng)階段，多家企業(yè)競(jìng)相研發(fā)PD-1/PD-L1藥物。目前國產(chǎn)PD-1/PD-L1研發(fā)進(jìn)入白熱化競(jìng)爭(zhēng)階段，其中恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物和百濟(jì)神州的四款PD-1藥物均已提交上市申請(qǐng)，君實(shí)生物提交適應(yīng)癥為黑色素瘤，其余適應(yīng)癥均為霍奇金經(jīng)典淋巴瘤。而處于二線梯隊(duì)的PD-1/PD-L1產(chǎn)品也數(shù)量眾多，包括沃森生物參股的嘉和生物、藥明生物以及樂普生物控股的泰州翰中，目前臨床進(jìn)展也較為迅速。2018年12月17日，君實(shí)生物特瑞普利單抗完成審評(píng)審評(píng)，成為第一個(gè)獲批上市的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。

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    多適應(yīng)癥開拓市場(chǎng)空間，國產(chǎn)PD-1藥物實(shí)行差異化臨床布局。從進(jìn)度最為領(lǐng)先的四個(gè)國產(chǎn)PD-1藥物臨床試驗(yàn)布局情況來看，在國內(nèi)高發(fā)病種方面，四家企業(yè)均有所布局，并且臨床進(jìn)展較快，比如非小細(xì)胞肺癌、食管癌和胃癌等。而在發(fā)病率較低的癌癥中，不同企業(yè)采取差異化道路，例如恒瑞醫(yī)藥在結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌和軟組織肉瘤等病種上進(jìn)展較快，君實(shí)生物則在三陰性乳腺癌、腎癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和頭頸鱗癌等小病種上進(jìn)行臨床試驗(yàn)，百濟(jì)神州和樂普生物的PD-1藥物對(duì)于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或基因錯(cuò)配修復(fù)缺陷晚期實(shí)體瘤也較為關(guān)注，而信達(dá)生物目前專注于幾個(gè)大病種。

主要生產(chǎn)企業(yè)PD-1產(chǎn)品適應(yīng)癥情況

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    小分子靶向藥爆發(fā)，8個(gè)品種獲批上市

    2018年小分子靶向藥加速上市。其中包括3個(gè)多靶點(diǎn)抑制劑安羅替尼、侖伐替尼、呋喹替尼，2個(gè)ALK抑制劑阿來替尼、塞瑞替尼，1個(gè)HER2抑制劑吡咯替尼，1個(gè)蛋白酶體抑制劑伊沙佐米，1個(gè)PARP抑制劑奧拉帕尼。

    正大天晴的安羅替尼是重磅品種之一。其首個(gè)適應(yīng)癥是非小細(xì)胞肺癌三線，臨床數(shù)據(jù)顯示其中位數(shù)無疾病進(jìn)展生存期達(dá)到5.4個(gè)月，對(duì)照組僅1.4個(gè)月，中位數(shù)總生存期為9.6個(gè)月，對(duì)照組為6.3個(gè)月。安羅替尼在研適應(yīng)癥還包括軟組織肉瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、腎癌等十余個(gè)癌種，2018年銷售額預(yù)計(jì)超10億元。

    侖伐替尼是日本衛(wèi)材研發(fā)的肝癌用藥明星品種，也被譽(yù)為“更適合中國人的肝癌靶向藥”。試驗(yàn)顯示，侖伐替尼組患者的中位總生存期為13.6個(gè)月，對(duì)照組為12.3個(gè)月；中位無疾病進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，對(duì)照組為3.7個(gè)月，中國人細(xì)分?jǐn)?shù)據(jù)顯示中位數(shù)總生存期為15個(gè)月，對(duì)照組為10.2個(gè)月。值得注意的是，默沙東與衛(wèi)材公司侖伐替尼達(dá)成了深度合作協(xié)議，交易總額含里程碑費(fèi)用達(dá)57.55億美元，開展Keytruda與侖伐替尼的多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥聯(lián)用臨床試驗(yàn)。

    呋喹替尼原研公司是和記黃埔。首個(gè)獲批適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線，在研適應(yīng)癥還有非小細(xì)胞肺癌、胃癌等癌種。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線適應(yīng)癥臨床數(shù)據(jù)顯示，呋喹替尼組中位數(shù)總生存期和中位數(shù)無疾病進(jìn)展生存期分別為9.3個(gè)月和3.7個(gè)月，對(duì)照組分別為6.57個(gè)月和1.8個(gè)月。

    塞瑞替尼是諾華制藥研發(fā)的二代ALK抑制劑。其中位數(shù)無疾病進(jìn)展生存期達(dá)到16.7個(gè)月，顯著優(yōu)于一代的克唑替尼，阿來替尼是羅氏的重磅新藥，IRC評(píng)估的中位數(shù)無疾病進(jìn)展生存期達(dá)到25.7個(gè)月，研究者評(píng)估的中位數(shù)無疾病進(jìn)展生存期高達(dá)34.8個(gè)月，阿來替尼有望成為ALK抑制劑重磅新藥。

    吡咯替尼是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)新藥。結(jié)構(gòu)與PumaBiotech的來那替尼有一定相似性，但吡咯環(huán)的引入大幅改善了來那替尼的安全性問題，成為當(dāng)前HER2小分子抑制劑同類最佳。在研適應(yīng)癥還包括聯(lián)用赫賽汀用于乳腺癌維持治療及乳腺癌術(shù)前新輔助。

    伊沙佐米是蛋白酶體抑制劑，補(bǔ)充了中國多發(fā)性骨髓瘤患者的用藥選擇。臨床數(shù)據(jù)顯示復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者中，伊沙佐米+來那度胺+地塞米松的試驗(yàn)組，PFS達(dá)到20.6個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組（安慰劑+來那度胺+地塞米松）的14.7個(gè)月。且伊沙佐米是口服劑型，改變了傳統(tǒng)蛋白酶體抑制劑需要頻繁注射的現(xiàn)狀。有望成為多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域重磅新品。

    丙肝DAA藥物齊聚。包括吉列德的索磷布韋維帕他韋、默沙東的艾爾巴韋格拉瑞韋、歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋鈉片。索磷布韋維帕他韋在丙肝患者在治療前無需再檢測(cè)基因分型，治愈率（SVR12）高達(dá)92%-100%。艾爾巴韋格拉瑞韋片，用于治療基因1、4型初治或經(jīng)治復(fù)發(fā)慢性丙肝患者。達(dá)諾瑞韋鈉片是歌禮藥業(yè)研發(fā)的新一代NS3/4A蛋白酶抑制劑，在基因1型非肝硬化患者中治愈率(SVR12)達(dá)97%;在基因4型非肝硬化患者中的治愈率達(dá)100%。

    其他領(lǐng)域重磅新品如默沙東的九價(jià)HPV疫苗、前沿生物抗艾滋長效藥、恒瑞醫(yī)藥的長效升白，也有望成為重磅品種，九價(jià)HPV疫苗受益于存量需求爆發(fā)，有望快速放量，艾博衛(wèi)泰憑借國產(chǎn)新藥的身份、獨(dú)特的給藥方式及現(xiàn)有耐藥市場(chǎng)的開發(fā)，有望占據(jù)一定市場(chǎng)份額。恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司亭有望在化療輔助領(lǐng)域快速推廣。

    展望未來兩年，免疫治療領(lǐng)域有多個(gè)PD-1/PD-L1有望上市，小分子靶向藥領(lǐng)域多個(gè)ALK抑制劑、EGFR抑制劑、BTK抑制劑、NTRK抑制劑、PARP抑制劑、JAK1/2抑制劑有望上市，其中包括一批國產(chǎn)創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)格局有望重塑。

2019年-2020年有望上市重磅新藥展望

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    化藥制劑板塊由于新藥研發(fā)支出較大，在所有板塊中研發(fā)投入最高。綜合對(duì)比不同板塊，化學(xué)制劑的研發(fā)投入絕對(duì)值最大，2017年達(dá)139.0億元，2018年上半年75.5億元。行業(yè)總體研發(fā)費(fèi)用提升增速較快，2013年到2017年復(fù)合增速達(dá)到22.51%，2018年上半年同比增長37.74%。

醫(yī)藥行業(yè)各版塊研發(fā)支出（單位：億元）

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    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢發(fā)布的《2019-2025年中國醫(yī)藥制造外包（CMO）行業(yè)市場(chǎng)深度調(diào)研及投資前景研究報(bào)告》