中國肺癌患者人數(shù)逐年增加，預(yù)計2019年X-396的目標(biāo)人群約5萬人，中國肺癌用藥規(guī)模超300億元[圖]

    肺癌發(fā)展情況分析

    肺腺癌 （ lung adenocarcinoma ）是肺癌的一種，屬于非小細(xì)胞癌 。不同于鱗狀細(xì)胞肺癌 ，肺腺癌較容易發(fā)生于女性及抽煙者。起源于支氣管粘膜上皮，少數(shù)起源于大支氣管的粘液腺。發(fā)病率比鱗癌和未分化癌低，發(fā)病年齡較小，女性相對多見。多數(shù)腺癌起源于較小的支氣管，為周圍型肺癌。早期一般沒有明顯的臨床癥狀，往往在胸部 X 線檢查時被發(fā)現(xiàn)。表現(xiàn)為圓形或橢圓形腫塊，一般生長較慢，但有時早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。淋巴轉(zhuǎn)移則發(fā)生較晚。

    根據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，2015年中國肺癌患者73.3萬，且以2%-3%的年增長率增加。根據(jù)相關(guān)文獻，中國肺癌患者85%是非小細(xì)胞肺癌，其中EGFR基因突變比例為28.20%，KRAS突變比例為6.00%，ALK為5.60%，ROS1為1.90%。預(yù)計2019年X-396的目標(biāo)人群約5萬人

2015-2025年中國每年新發(fā)肺癌患者人數(shù)

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    相關(guān)報告：智研咨詢發(fā)布的《2019-2025年中國抗癌藥行業(yè)市場監(jiān)測及未來前景預(yù)測報告》

中國NSCLC患者基因突變占比

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    二、ALK抑制劑藥物國內(nèi)市場情況

    幾十年來，細(xì)胞毒性化學(xué)療法是延長這些患者生存的唯一有效療法，盡管它有許多缺點。然而，在21世紀(jì)初期，第一代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的批準(zhǔn)，使肺癌的分子靶向治療方法處于領(lǐng)先地位。除了EGFR突變被鑒定，其他如Kras、ALK易位、HER2、BRAF、MET剪接位點突變、ROS1、RET等驅(qū)動突變也相繼被鑒定。與此同時，研究人員和制藥公司為開發(fā)分子靶向藥物做出了巨大努力。對于具有EGFR突變或ALK易位的肺癌，開發(fā)了所謂的第二代或第三代抑制劑，其可以克服繼發(fā)性耐藥突變，更有效且可以穿過血腦屏障。另外，已經(jīng)開發(fā)出抑制用于癌細(xì)胞增殖和存活的靶向劑。這些療法包括EGFR單克隆抗體西妥昔單抗和奈昔和幾個血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）或VEGF受體抑制劑。還開發(fā)了抑制免疫檢查點的靶向療法，以及預(yù)測性生物標(biāo)志物測定。這些藥物使宿主免疫細(xì)胞通過抑制癌細(xì)胞用于抑制患者免疫反應(yīng)的分子來攻擊癌細(xì)胞。

    III期NSCLC患者最好通過聯(lián)合治療進行治療。加入化療和可能的術(shù)后放射治療可以改善IIIA期切除患者的生存率并減少腫瘤復(fù)發(fā)。化療和放療是不能手術(shù)的III期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。基本上，放射療法取代手術(shù)作為最終治療。當(dāng)單獨使用傳統(tǒng)放射療法時，生存期很短。在過去的25年中，用于治療肺癌的放射療法有所改善。在SEER分析中，基于CT的模擬與接受胸部放射治療III期NSCLC的患者的較高存活率相關(guān)。使用三維適形放射治療（3D-CRT）和強度調(diào)制放射治療（IMRT）改善了治療。許多研究已經(jīng)確定了最佳輻射劑量。確定了劑量遞增和劑量強化的可行性和有效性。多項試驗已將靶向治療納入局部晚期NSCLC的治療中。西妥昔單抗是最常用的靶向治療。RTOG 0324治療93例不能手術(shù)的NSCLC患者，每周服用西妥昔單抗，卡鉑和紫杉醇，同時進行放射治療，然后進行兩輪鞏固性紫杉醇加卡鉑治療。中位生存期為22.7個月。

    在過去的20年里，隨著分子靶向療法和近期免疫療法這兩類藥物的出現(xiàn)，NSCLC的治療取得了巨大的進步。

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    分子靶向療法是指攻擊具有“驅(qū)動癌癥發(fā)展的突變基因（如EGFR）”的腫瘤細(xì)胞。2004年，美國FDA批準(zhǔn)了首個用于NSCLC的EGFR抑制劑。現(xiàn)在，約有四分之一的NSCLC患者能夠使用各種靶向藥物進行治療。但遺憾的是，患者最終會對這些藥物形成耐藥性。目前，科學(xué)家們?nèi)栽诜e極開發(fā)額外的分子靶點。

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    NSCLC治療領(lǐng)域的另一里程碑進展發(fā)生在2015年。FDA批準(zhǔn)了首個用于治療晚期NSCLC的 “免疫檢查點抑制劑”——PD-1抗體Opdivo。這類免疫療法通過抑制T細(xì)胞表面的PD-1蛋白與腫瘤細(xì)胞上的伙伴蛋白PD-L1的相互作用，阻斷了“阻止機體免疫T細(xì)胞攻擊腫瘤”的機制。

被批準(zhǔn)用于治療NSCLC的免疫檢查點抑制劑

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    目前全球共有5個ALK抑制劑獲批上市，中國有3個獲批上市的外企原研藥；貝達(dá)的Ensartinib預(yù)計于2019年NMPA獲批，將是中國第一個自主研發(fā)的ALK抑制劑。

    一代ALK抑制劑克唑替尼于2013年1月國內(nèi)獲批，二代ALK抑制劑塞瑞替尼、阿來替尼分別于2018年6月、8月國內(nèi)獲批。

    克唑替尼、塞瑞替尼均于2018年10月國家談判進入乙類全國醫(yī)保，降價后年費用分別為16-19萬/21.7萬。阿來替尼目前進入深圳大病醫(yī)保，第一年費用25萬，第二年20萬。根據(jù)米內(nèi)城市公立醫(yī)療機構(gòu)數(shù)據(jù)，2017年克唑替尼銷售額1.8億元。以20萬年費用、5萬目標(biāo)人群估算，ALK抑制劑年銷售規(guī)模在100億，Ensartinib在與克唑替尼頭對頭試驗中完勝，且Ensartinib與塞瑞替尼、阿來替尼同屬于二代ALK抑制劑產(chǎn)品，而其只需每天一粒225mg,患者順應(yīng)性要好，預(yù)計將占據(jù)30%-40%的市場份額。

ALK抑制劑藥物國內(nèi)市場情況

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克唑替尼國內(nèi)銷售額情況

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    2、與原研安進合作推廣帕妥木單抗，2019 年有望獲批

    帕妥木單抗（Panitumumab、帕尼單抗）是一種全人源IgG2κ型單克隆抗體，能與正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的表皮生長因子受體（EGFR）特異性結(jié)合，從而競爭性抑制EGFR與其配體的結(jié)合，于2006年9月27日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療野生型KRAS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。一項3期的ASPECCT研究（帕妥木單抗與西妥昔單抗的頭對頭臨床試驗），在既往接受過治療的KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，頭對頭的比較了內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)靶向抗體——西妥昔單抗和帕尼單抗的療效，得出的結(jié)論是：二者總生存期延長的結(jié)果相似。

    目前帕妥木單抗NDA工作已經(jīng)重新啟動，有希望2019年國內(nèi)獲批。作為化療無效的野生型KRAS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線藥物，2017年其全球銷售額約8億美金，其競品西妥昔單抗2017年國內(nèi)銷售額6.67億元。

西妥昔單抗國內(nèi)銷售情況（米內(nèi)中國城市公立醫(yī)院）

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    3、貝伐單抗進度國內(nèi)前三，肺癌適應(yīng)癥預(yù)計 2020 獲批

    貝伐單抗生物類似藥是貝達(dá)與北京天廣實生物的合作項目，根據(jù)合作協(xié)議，貝達(dá)藥業(yè)享有 MIL60 貝伐單抗生物類似藥永久性的、獨家的、可再授權(quán)等權(quán)益，并可在中國區(qū)域內(nèi)對該產(chǎn)品進行臨床開發(fā)、注冊和推廣銷售。

    貝伐珠單抗是一種人源化 IgG1 型單克隆抗體，能與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）特異性結(jié)合，從而阻斷 VEGF 與其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（Flt-1 和 KDR）結(jié)合，以抑制腫瘤血管生成。該藥在國外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。在國內(nèi)于 2013 年獲批轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，2015 年獲批晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，并于 2017年 7 月進入國家談判醫(yī)保乙類，所以貝達(dá)單抗國內(nèi)銷售情況在 2016/2017 年增長顯著加速。

    MIL60 于 2017 年 8 月進行晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床招募，預(yù)計 2018 年入組 80%，2020 年申報上市。目前國內(nèi)已有多家貝伐生物類似藥進入Ⅲ期臨床，信達(dá)與貝達(dá)進展較快。

貝伐單抗國內(nèi)銷售額

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貝伐單抗全球銷售額

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    4、Vorolanib腎癌、惡黑適應(yīng)癥的發(fā)展

    CM082項目是貝達(dá)全資控股的卡南吉醫(yī)藥研究開發(fā)，貝達(dá)擁有CM082項目完整權(quán)益。Vorolanib是針對VEGFR、PDGFR、CSF1R 的多靶點受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，可抑制新生血管生成及腫瘤生長。擬口服用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、急性骨髓性白血病（AML）及各種晚期實體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等。

    舒尼替尼在輝瑞旗下作為腎癌一線用藥上市后，取得了巨大的成功。但它有抗腫瘤藥普遍的大問題，就是毒副作用太大，不能連續(xù)給藥，也難與其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥。由于CM08在臨床I期試驗中表現(xiàn)出的極低毒副作用，美國FDA批準(zhǔn)了其進行非腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗，CM082是目前世界上唯一進入眼科臨床試驗的小分子藥。

    CM082在國內(nèi)外開展了多項臨床試驗，目前腎癌的Ⅲ期臨床試驗預(yù)計在2019年初完成患者入組，濕性年齡相關(guān)性黃斑變性適應(yīng)癥Ⅰ/II期臨床推進中，與JS001擬聯(lián)合用于既往未經(jīng)治療的局部進展或轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的臨床試驗已經(jīng)申報。

    1）、 腎癌 3 期的發(fā)展

    目前全球已上市的腎癌小分子靶向藥物主要有索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等6個藥物，國內(nèi)主要是索拉菲尼、舒尼替尼兩個藥物。索拉非尼于2017年7月國家談判進入醫(yī)保，年費用約30萬元；舒尼替尼2018年10月國家醫(yī)保談判年費用約11萬元。中國每年新增腎癌患者7萬人左右，根據(jù)2017年索拉非尼、舒尼替尼銷售額折算，靶向小分子藥物在腎癌患者中的滲透率不足5%

腎癌靶向藥情況

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    2）、惡黑聯(lián)用PD-1的發(fā)展

    我國每年新增 2 萬例黑色素瘤患者，其中 22.6%是黏膜惡性腫瘤。2018 年 7 月，Vorolanib 與君實生物 PD-1 特瑞普利單抗(JS001) 聯(lián)合用于既往未經(jīng)治療的局部進展或轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的臨床試驗獲得 CDE 受理，目前 I 期臨床處于受試者招募環(huán)節(jié)，國內(nèi)試驗計劃入組 60 人，主要終點指標(biāo)是藥代動力學(xué)參數(shù)等安全性數(shù)據(jù)，次要終點指標(biāo)是 ORR、PFS 等有效性數(shù)據(jù)。根據(jù)聯(lián)用藥物試驗方案，Vorolanib 與特瑞普利單抗的臨床直接上 III 期臨床。

    抗血管生成的靶向藥物恩度的一項 II 期臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，恩度在 PFS（1.5 個月 VS4.5 個月）、OS（8 個月 VS12 個月）、1//2 年生存率指標(biāo)方面優(yōu)勢明顯。貝伐單抗的一項 II 期臨床數(shù)據(jù)也在 PFS、生存期方面顯示出優(yōu)勢。而 PD-1 單藥用于黑色素瘤已獲批，相信其與口服抗血管內(nèi)皮生長因子抑制劑聯(lián)合使用，將發(fā)揮出更優(yōu)異的療效。

    3）、眼科適應(yīng)癥市場廣闊，用藥方案尚在摸索

    目前我國AMD患者約有3000萬左右，其中wAMD患者約400萬人，國內(nèi)目前wAMD用藥主要是康柏西普、雷珠單抗。康柏西普納入醫(yī)保后支付標(biāo)準(zhǔn)為5550元/支（10mg/ml,0.2ml/支)，給藥方案為3+Q3M，一年共6次注射，單眼年費用為3.3萬元，患者自付1.5萬。雷珠單抗給藥方案Q1M，一年共12次注射，單眼年費用6.8萬元，患者自付5萬元。 按照我國濕性AMD患者388萬人計算，康柏西普等大分子靶向藥的滲透率不到1%，市場潛力巨大。

    Vorolanib作為小分子藥物，患者用藥方便順應(yīng)好，價格上也極具優(yōu)勢，市場潛力巨大。目前Vorolanib在w-AMD適應(yīng)癥處于Ⅰ/II期臨床，間歇性口服給藥治療w-AMD的用藥方案尚在摸索中

康柏西普、雷珠單抗銷售情況（萬元）

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    二、在抗腫瘤藥和支持性藥物上的費用支出預(yù)測

    1、預(yù)計到2021年全球在抗腫瘤藥和支持性藥物上的費用支出將超過1470億美元

    多年來，全球肺癌的發(fā)病率和死亡率居于癌癥榜首，從而推動了相關(guān)治療市場的發(fā)展。據(jù)國外最新發(fā)布的《全球腫瘤治療領(lǐng)域趨勢報告》顯示，2016年，全球腫瘤治療產(chǎn)品和支持性治療藥物市場規(guī)模為1130億美元，同比上一年增長5.61%。預(yù)計到2021年全球在抗腫瘤藥和支持性藥物上的費用支出將超過1470億美元。

    2013-2017年上半年的近五年間，美國FDA批準(zhǔn)了10個非小細(xì)胞肺癌治療新藥。其中5個靶向小分子藥物是勃林格殷格翰的阿法替尼（Gilotrif）、諾華的色瑞替尼（Zykadia）、阿斯利康的奧希替尼（Tagrisso）、羅氏的阿雷替尼（Alecensa）和武田的布吉他濱（Alunbrig）。另外五個生物抗體是百時美施貴寶的納武單抗（Opdivo）、默沙東的派姆單抗（Keytruda）、禮來的雷莫蘆單抗（Cyramza）和那特珠單抗（Portrazza）、羅氏的阿特珠單抗（Tecentriq）。

    替尼類小分子靶向藥2001年問世，至2017年已上市的TOP40替尼類小分子靶向藥全球銷售額達(dá)260億美元，同比上一年增長了13.54%。其中，治療晚期非小細(xì)胞肺癌的小分子靶向藥物占據(jù)18%。

2008-2017年全球替尼類小分子靶向藥TOP40市場

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2008-2017年全球替尼類靶向藥肺癌治療市場

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    2、中國肺癌藥規(guī)模超300億元

    肺癌是我國死亡率和發(fā)病率均排名第一的惡性腫瘤疾病。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占80.4%。非小細(xì)胞肺癌又細(xì)分為腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌等多種，不同的類型治療方案、愈后和生存率有較大差別。根據(jù)國家癌癥中心2015年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國每年新發(fā)肺癌病例約為70萬，中國肺癌發(fā)病率每年增長高達(dá)26.9%。

    全球常見的肺癌基因突變類型有EGFR、ALK、KRAS等，在不同人種中基因突變類型的分布不盡相同。歐美肺癌患者中EGFR突變約為10%～15%。在中國，非小細(xì)胞肺癌患者中最常見的基因突變類型為EGFR基因突變，約占50%?；熢谧饔糜诎┘?xì)胞的同時也作用于正常細(xì)胞，不可避免帶來較大的副作用，增加了患者的痛苦，因此選擇針對EGFR的靶向藥物是最理想的治療方案。隨著抗癌藥物及其相關(guān)仿制藥的上市，部分靶向藥物進入醫(yī)保后，中國抗肺癌藥已超過300億元市場規(guī)模。

    2016年國內(nèi)三大終端六大市場抗腫瘤領(lǐng)域用藥規(guī)模達(dá)1293億元，其中重點城市公立醫(yī)院抗腫瘤免疫劑用藥金額為238.43億元。2017年國內(nèi)重點城市公立醫(yī)院抗腫瘤免疫劑用藥金額達(dá)266.42億元，同比上一年增長11.74%。

2007-2017年國內(nèi)樣本醫(yī)院抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑市場

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    多個靶向藥相繼上市

    近年來，在剛性需求下，多個肺癌靶向藥物在國內(nèi)獲準(zhǔn)上市。我國批準(zhǔn)國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新藥物?？颂婺帷⑴撂婺嵘鲜?，批準(zhǔn)進口肺癌靶向藥物吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、克唑替尼、阿法替尼注冊。其中，阿法替尼是2017年7月在中國上市的用于EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療藥物，商品名吉泰瑞（Giotrif），從而推動了肺癌藥物治療市場的快速增長。

    2017年重點城市公立醫(yī)院治療晚期非小細(xì)胞肺癌的小分子替尼類靶向藥物用藥金額為7.71億元，同比上一年增長21.08%。在國家醫(yī)保全面覆蓋、人民生活水平提高的大環(huán)境下，預(yù)計靶向藥物市場這一增長趨勢將持續(xù)，預(yù)測國內(nèi)替尼類市場將超過50億元規(guī)模。

2008-2017年國內(nèi)樣本醫(yī)院肺癌小分子靶向藥市場

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