PD-1/L1單抗抑制劑打開胃癌市場及胃癌單抗治療研究結(jié)果分析【圖】

    消化系統(tǒng)腫瘤從傳統(tǒng)的解剖學部位分類主要包括食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌，以及其他發(fā)病率較低的膽管癌、間質(zhì)瘤等。

 

2018年全球高發(fā)消化系統(tǒng)腫瘤圖

 

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    胃癌是中國每年新發(fā)患者數(shù)量第二的癌癥，僅次于肺癌。根據(jù)胃癌患者的TNM分期，選擇不同的治療手段，原位癌僅需手術(shù)切除，其余I期-IV期患者選擇不同的組合療法，但是均需要藥物化療作為新輔助、輔助或姑息性治療。

 

    除胃癌原位癌外，藥物化療伴隨其他所有分期的胃癌治療，氟尿嘧啶類的5-FU或卡培他濱成為胃癌化療的基礎用藥，聯(lián)合其他如鉑類藥物，還誕生了氟尿嘧啶類復方口服制劑如替吉奧。治療胃癌的靶向藥物開發(fā)難度較大，目前僅靶向HER2的曲妥珠單抗和抗血管的雷莫蘆單抗分別進入全身治療一線或二線及以上用藥。消化道腫瘤與飲食行為密切相關，不同國家尤其是亞洲與歐美在二線甚至三線及以上治療藥物的選擇和方案上略有不同，如國內(nèi)的抗血管小分子藥物阿帕替尼用于三線治療。

 

    根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，初診局部胃癌的5年生存率可以達到68.1%，而初診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的胃癌患者其5年生存率僅5.2%，存在較大的未滿足臨床需求；而目前美國初診胃癌為局限性癌癥的比例僅28%，遠處轉(zhuǎn)移的高到35%，預計國內(nèi)現(xiàn)有的診療水平下，初診局限性胃癌患者的比例可能更低。

 

美國初診胃癌患者分期

 

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    全國胃癌化療藥物市場規(guī)模在300億元左右。用藥格局上，氟尿嘧啶類作為基礎用藥其銷售額占比最大為27.58%，其次鉑類占比14.9%，紫杉烷類占比13.26%，靶向藥物占比12.35%。

 

重點城市公立醫(yī)院胃癌化療藥物銷售額格局

 

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    多年以來，在晚期胃癌一線系統(tǒng)治療中僅針對HER2陽性的曲妥珠單抗一個生物藥進入指南；即使在二線系統(tǒng)治療中，也只有抗血管的雷莫蘆單抗被指南推薦，國產(chǎn)抗血管新藥阿帕替尼僅獲批三線治療；在晚期胃癌的治療上，不僅新藥還是靶點目前都十分有限。

 

    相對于其他高發(fā)腫瘤，PD-1/L1單抗抑制劑在除MSI-H/dMMR胃癌的探索并不順利。Nivolumab和Pembrolizumab目前獲得批準的胃癌適應癥均為三線及以上用藥，且均為有條件批準，其中Keytruda僅限用于PD-L1陽性患者。

 

    外資廠商在胃癌領域進展比較緩慢，Nivolumab憑借ATTRACTION-2研究結(jié)果在日本、韓國和臺灣獲批用于晚期胃癌的三線以上治療。研究結(jié)果在日本、韓國和臺灣獲批用于晚期胃癌的三線以上治療。ATTRACTION-2研究是一項及由小野公司主導的三期臨床研究，通過比較Nivolumab和安慰劑在至少經(jīng)歷過2線系統(tǒng)治療的晚期胃癌患者的療效和安全性；最終結(jié)果顯示Nivolumab較安慰劑具有微弱優(yōu)勢，中位無進展生存期1.61個月vs1.45個月[HR0.60(95%CI0.49,0.75)]，中位總生存期5.26個月vs4.14個月[0.63(0.51,0.78)]。在日本人群中，Nivolumab相對安慰劑在降低疾病進展或死亡風險方面更具有優(yōu)勢，Nivolumab單藥治療組相對安慰劑組的疾病進展風險為0.53，死亡風險為0.58。

 

    nivolumab治療患者的中位生存時間僅從4.14個月延長至5.26個月，但是從生存曲線來看，仍然有部分患者能夠長期獲益。

 

ATTRACTION-2研究生存曲線

 

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ATTRACTION-2中中PD-L1≥1%亞組生存曲線

 

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ATTRACTION-2中PD-L1<1%亞組生存曲線

 

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    PD-L1的表達與否似乎并不影響患者總的生存時間的表達與否似乎并不影響患者總的生存時間，從K-M曲線可以看出不論是PD-L1≥1%還是PD-L1＜1%的患者，其生存時間均有從nivolumab治療中獲益的趨勢，可能還需要更大樣本或者新增其他納入排除標準；而未接收過抗VEGFR-2治療(ramucirumab)治療亞組患者的生存時間卻能從nivolumab治療中獲益，該結(jié)果仍需要更大樣本的試驗進行驗證。

 

    而在腫瘤組織PD-L1CPS≥1%的亞組中，無論是無進展生存還是總體生存時間均未從Pembrolizumab單藥治療中獲益，但是從生存曲線可以看出，Pembrolizumab單藥組與紫杉醇組出現(xiàn)了明顯的交叉，后期Pembrolizumab單藥治療患者仍然能從治療中獲益，這可能與免疫治療響應時間較長有關。

 

PD-L1CPS≥1%患者無進展生存K-M曲線

 

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PD-L1CPS≥1%患者生存K-M曲線

 

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    患者的體能狀態(tài)或許是影響晚期胃癌患者能否從患者的體能狀態(tài)或許是影響晚期胃癌患者能否從PD-1單抗抑制劑中獲益的重要影響因素。

 

CPS≥1%且且ECOGPS=1患者的OS曲線

 

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CPS≥1%且且ECOGPS=0患者的OS曲線

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    經(jīng)歷過2線治療進展的晚期胃癌患者，并且不考慮患者腫瘤組織PD-L1的表達水平(其中185例avelumab治療組中可檢測的有46例患者PD-L1TC≥1%，化療組186例患者中有39例PD-L1TC≥1%)，無論是無進展生存時間還是總生存時間，avelumab單藥治療相較于化療均無明天改善。

 

    總體而言，對于非MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者，PD-1/L1單抗抑制劑的開發(fā)仍具有一定難度。臨床開發(fā)中除了聯(lián)合現(xiàn)有的標準治療(SoC)，可能還需要更多新的嘗試，這也給新藥開發(fā)留下更多的機會；同時，在臨床研究方案設計中，需要探索更能反應PD-1/L1單抗抑制劑治療效果的生物標記物。

 

    在一線治療上，BMS和MSD的布局有所不同，首先是適應癥的選擇上，BMS開展的兩項III期和一項II期均針對HER2陰性的晚期胃癌，MSD則針對HER2陰性和陽性晚期胃癌各開展了一項III期研究。在一線用藥方案上，BMS則是吸取了其在非小細胞肺癌領域的教訓，在晚期胃癌一線上，既保留了較為穩(wěn)健的聯(lián)合現(xiàn)有標準化療的方案，也創(chuàng)新性地嘗試IO+IO的方案，同時還在探索新的方案，譬如抗LAG-3單抗Relatlimab等；MSD則依然是沿用其穩(wěn)健的策略，即IO聯(lián)合SoC的方案。

 

    PD-1/L1單抗抑制劑在非MSI-H/dMMR的晚期胃癌領域的探索較為緩慢，這與胃癌自身的生物學和病理學特征有關。但是，從早期的數(shù)據(jù)來看，仍然有部分患者能夠從PD-1抑制劑治療中獲益，因此在臨床研究中，需要更多探索和嘗試不同的臨床方案，伴隨的不確定性也會增加，一旦取得突破，將會擁有很大的市場競爭力。